J Cell Biol丨孙颖团队揭示癌细胞自噬调控新机制

学术 2024-10-02 14:30 越南

自噬是细胞中由溶酶体介导的重要降解途径。在癌症中，自噬通过去除癌细胞中不利物质，维持线粒体功能，加强癌细胞对营养物质的循环利用，增强了癌细胞应对营养缺乏、化疗等不利因素下的生存能力，有利于癌细胞的存活，研究自噬的分子机理为治疗癌症提供的新的思路与方案 (Li et al., 2021; Li et al., 2020; Poillet-Perez and White, 2019)。哺乳细胞中自噬通常可分为自噬起始、自噬小体成熟、自噬小体与溶酶体融合和自噬降解四个阶段，自噬过程中有多种自噬相关蛋白（Autophagy-related protein, ATG）参与，在自噬融合阶段，SNARE复合物（Stx17-SNAP29-Vamp8）中Stx17与Vamp8分别定位在自噬小体和溶酶体膜上，SNAP29结合两者促进自噬小体与溶酶体的膜融合过程，从而加强自噬。

近日，南方科技大学生命科学学院孙颖团队在学术期刊Journal of Cell Biology上在线发表题Migfilin promotes autophagic flux through direct interaction with SNAP29 and Vamp8的研究论文，研究团队发现Migfilin分布在癌细胞中的晚期内吞体/溶酶体（late endosome/lysosome）上，并直接结合自噬融合SNARE复合物中的SNAP29和Vamp8，加强两者的结合能力以增强癌细胞自噬，揭示了癌细胞中自噬调控的新机制。

图1 JCB官网在线发表截图

孙颖团队在研究中发现黏着斑蛋白Migfilin在胰腺癌细胞系中不仅分布在典型的黏着斑结构上，还大量分布在细胞核周围，并且与自噬过程中的晚期内吞体/溶酶体存在明显的共定位信号，表明Migfilin可能参与到自噬过程中。研究团队检测细胞中p62/LC3的水平，发现Migfilin沉默引起两者细胞水平的显著上升，进一步使用GFP-LC3方法检测细胞中的自噬小体数量，研究发现Migfilin沉默引起自噬小体在细胞中的积累，表明Migfilin沉默抑制了自噬流。

图2 Migfilin定位在晚期内吞体和溶酶体上

为确定Migfilin影响细胞自噬的具体环节，研究团队依次探究了Migfilin对自噬各个步骤的影响。研究团队首先检测ULK1-GFP形成的斑点数量以及自噬上游复合物mTORC1活性，发现Migfilin对自噬起始过程没有显著影响，进而检测自噬小体成熟过程中的标记蛋白ATG14-GFP、GFP-ATG16L和mCherry-Stx17的斑点数量，发现Migfilin沉默引起上述自噬结构在细胞中的积累。研究团队继而使用mRFP-GFP-LC3的方法检测自噬流，发现Migfilin沉默抑制了自噬晚期进程，但是研究团队发现Migfilin沉默并不会影响到溶酶体本身的功能，结合自噬小体与溶酶体共定位分析和TEM检测自噬小体与溶酶体的分析结果确定Migfilin在自噬晚期的融合进程中发挥功能。

对此，研究团队进行了分子机制探究。研究发现自噬融合SNARE复合物中的SNAP29和Vamp8均是Migfilin结合蛋白，并且通过分子研究手段证明前两者都是Migfilin的直接结合蛋白。实验表明Migfilin沉默抑制了SNAP29与Vamp8的结合能力，并且发现Migfilin沉默抑制了细胞中SNAP29与Vamp8以及溶酶体/自噬溶酶体的相互结合，表明Migfilin发挥支架蛋白作用连接SNAP29与Vamp8进而促进SNAP29-Vamp8的结合。研究团队还通过OGT沉默和SNAP29-QM糖基化缺陷突变体的手段增强了SNARE复合物的组装能力，结果发现两者均可以成功的恢复由Migfilin沉默所引起的SNAP29-Vamp8结合能力减弱和自噬缺陷，表明Migfilin通过增强SNARE复合物中SNAP29-Vamp8的结合能力促进自噬融合。最后研究团队还发现Migfilin通过自噬途径调控细胞的存活和黏着斑蛋白的稳态。

图3 研究示意图

综上所述，该研究发现Migfilin作为新的自噬调控因子，在自噬融合过程中增强SNAP29-Vamp8的结合能力从而加强自噬，并且通过自噬促进癌细胞的存活，这揭示了靶向Migfilin-SNARE复合物在癌症治疗中的潜力并为癌症治疗提供了新策略。

南方科技大学生命科学学院博士研究生蔡任伟为论文第一作者，南方科技大学生命科学学院孙颖副教授和美国匹兹堡大学吴传跃教授为论文通讯作者。该研究得到了该校赵燕、田瑞军、邓怿、魏志毅、曾福星团队和分析检测中心以及中国科学院生物物理所成像中心工程师李喜霞、谭雪柯的支持。

文章链接： https://doi.org/10.1083/jcb.202312119

制版人：十一

参考文献

1. Li, J., X. Chen, R. Kang, H. Zeh, D.J. Klionsky, and D. Tang. 2021. Regulation and function of autophagy in pancreatic cancer. Autophagy. 17:3275-3296.

2. Li, X., S. He, and B. Ma. 2020. Autophagy and autophagy-related proteins in cancer. Molecular cancer. 19:12.

3. Poillet-Perez, L., and E. White. 2019. Role of tumor and host autophagy in cancer metabolism. Genes & Development. 33:610-619.

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