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原研之光瑞维鲁胺是中国mHSPC患者强效安全的初始治疗优选AR抑制剂
背景：前列腺癌是男性健康的“隐形杀手”，伴随着人口老龄化，前列腺癌发病率逐年攀升。据《柳叶刀》发表的前列腺癌未来发病趋势数据，2040年发病人数将接近290万，较2020年的140万增加一倍；2040年死亡人数将接近70万，较2020年的37.5万增加85%[1]。在这一数字的背后，更是千千万万的家庭。虽然一纸诊断书敲响了生命的警钟，但这并不意味着生命走向终点。抗癌是一条漫长的道路，前列腺癌患者该如何打好这场生命保卫战？希望本文内容能对各位读者有所启迪。
近年来，得益于新型药物的研发和上市，极大地丰富了前列腺癌患者的“治疗武器”，也显著提高了晚期前列腺癌患者的生存期。转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)是晚期前列腺癌患者治疗的关键阶段，及早采取积极有效的治疗，能够帮助患者显著延缓疾病进入终末期转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的时间，从而改善患者的生存。目前，雄激素剥夺治疗(ADT)+新型内分泌治疗(NHT)已经成为了mHSPC患者的标准治疗方案。我们都知道，既往对于mHSPC患者的新型内分泌治疗主要还是依靠进口药；直到2022年6月，我国“首个”自主研发的新型雄激素受体(AR)抑制剂瑞维鲁胺，获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市。不同于其他几种新型AR抑制剂的III期临床研究，瑞维鲁胺给我们带来了更多针对中国人群的研究数据。作为中国自主研发的药物，疗效和安全性如何，是否可以成为中国mHSPC患者长期用药的安心之选，也是大家一直非常关心的话题。所以，今天我们就和大家一起来聊一聊，前列腺癌的新型内分泌治疗，在中国人群数据上的创新突破。CHART研究[2]是一项国际多中心、随机、对照的III期临床研究，不同于其他几种新型AR抑制剂的III期临床研究，CHART研究选择了临床最难攻克的高瘤负荷mHSPC患者；同时CHART研究的对照组也不是选择的单纯的ADT治疗，而是加上了中国临床常用的传统AR抑制剂比卡鲁胺，直接头对头对比比卡鲁胺方案，更加贴近于中国真实的临床实践。CHART研究全文发表在国际顶尖医学期刊《柳叶刀·肿瘤学》Lancet Oncology(IF 54.433)。CHART研究显示，截至2022年2月28日，瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为30.5个月与27.5个月时，相较于比卡鲁胺组，瑞维鲁胺组患者的影像学无进展生存期(rPFS)显著延长，发生影像学进展或死亡的风险降低了54%(HR=0.46)；总生存期(OS)显著延长，死亡风险降低了42%(HR=0.58，p=0.0001)，瑞维鲁胺组两年OS率超过80%。![]()
图1. CHART研究两组患者的rPFS和OS数据同时，在入组患者全部为高瘤负荷mHSPC患者的情况下，瑞维鲁胺组的中位用药时间达到了28.9个月(IQR 16.9-35.4)，是比卡鲁胺组(12.9个月，IQR 7.3-25.5)的2倍多。这就意味着瑞维鲁胺组治疗的患者，能够更长久的将疾病控制在mHSPC阶段，更好地延缓疾病的进展。那么为什么接受瑞维鲁胺治疗的mHSPC患者，即使是高瘤负荷的患者，也能够很好的控制疾病的进展呢？这主要还是得益于瑞维鲁胺治疗，对于患者PSA深度持久的控制，以及长期用药的安全性。
CHART研究显示，瑞维鲁胺组有近95%的患者实现了PSA90强效速降，中位应答时间仅29天，同时有68.7%的患者PSA降到了0.2ng/mL以下，这对于入组患者都是高瘤负荷mHSPC患者，基线PSA水平相对更高的研究来说，瑞维鲁胺是真正意义上实现了“PSA强效速降”。而且瑞维鲁胺还能将患者的PSA持久维持在低水平，76%的患者2年PSA无进展，PSA进展风险降低了79%，显著延缓患者的疾病进展。而且众多研究已证实，疾病治疗早期就能实现“PSA强效速降”的患者，rPFS和OS也显著更长，这一结论在2023 ESMO更新的CHART研究PSA动力学事后分析[3]中也得到了充分的验证。与瑞维鲁胺组中未达到PSA≤0.2ng/mL的患者相比，在治疗6个月时达到PSA≤0.2ng/mL的患者，rPFS(HR=0.359，P＜0.001)和OS(HR=0.339，P＜0.001)显著更长。但值得一提的是，PSA治疗6个月时，能降到0.2ng/mL以下患者的效果固然更好，但是没降到这个目标值的患者，也同样能够从瑞维鲁胺的治疗中获益。
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图2. CHART研究PSA与rPFS和OS的相关性分析所以对于瑞维鲁胺治疗的mHSPC患者，即使是高瘤负荷的患者，PSA也能够得到深度持久的控制，这也为患者的长期用药奠定了坚实的疗效基础。药物治疗的安全性同样决定着患者对于药物长期使用的耐受情况，而瑞维鲁胺在研发之初，就充分考虑到了这一影响因素。瑞维鲁胺在结构优化的过程中，引入了特有的双羟基结构，从而通过提高药物的亲水性，降低血脑屏障的透过率，以达到降低中枢神经毒性反应的目的。CHART研究安全性分析显示，瑞维鲁胺组没有≥3级疲乏事件的发生，而且皮疹的发生率也非常低(所有级别的皮疹发生率仅4.6%，≥3级的皮疹发生率仅0.3%)；另外仅1.5%和2.8%的患者由于不良事件而分别导致永久停药和剂量下调，证实了绝大多数患者能够良好耐受瑞维鲁胺的治疗，这也极大程度地减轻了医生的患者管理负担。同时，瑞维鲁胺不需要与糖皮质激素联用，避免了长期应用糖皮质激素可能导致的不良反应。另外的话，我们知道前列腺癌老年患者居多，很多都有其他合并症，会同时服用多种药物，因此药物之间的相互作用也是我们一直以来特别关注的话题，而2024欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上就公布了CHART研究患者合并用药对安全性影响的分析结果[4]。研究显示，瑞维鲁胺组共有92.6%的患者为合并用药，结果证实，这些患者同时使用“抗血栓药物”、“胃酸紊乱相关药物”和“脂质调节药物”对其安全性几乎没有影响。这也为前列腺癌共病患者合并用药提供了有力的循证医学证据支持。
所以对于瑞维鲁胺治疗的患者，不会因为担心肿瘤药物本身的安全性问题，或基础疾病的合并用药问题，影响肿瘤的治疗，是中国mHSPC患者长期用药的安心之选。同时相较于比卡鲁胺组，瑞维鲁胺组还能明显提高患者的生活质量[5]，真正实现了让患者活得更长，活得更好。也正是基于CHART研究坚实的临床证据，国内外权威指南都在逐步将瑞维鲁胺方案纳入优先治疗推荐中，其中《CSCO前列腺癌诊疗指南》(2024版)首选推荐(1A类证据，Ⅰ级推荐)瑞维鲁胺治疗高瘤负荷mHSPC患者。
瑞维鲁胺作为中国mHSPC患者长期用药的安心之选，CHART研究证实了瑞维鲁胺治疗的mHSPC患者，即使是高瘤负荷的患者，PSA也能够得到深度持久的控制，实现显著的生存获益；同时瑞维鲁胺治疗患者不会因为担心肿瘤药物本身的安全性问题，或基础疾病的合并用药问题，影响肿瘤的治疗；并且患者的生活质量也因为瑞维鲁胺的持久治疗得到了明显的提高。
所以我们相信，在前列腺癌患者漫长抗癌的道路中，只要积极规范治疗并做好疾病的全程管理，前列腺癌患者都能够“活得更长、活得更好”。我们也希望由我国自主研发的好药瑞维鲁胺，能够惠及更多的中国患者。
参考文献：
[1]James ND, Tannock I, N'Dow J, et al. The Lancet Commission on prostate cancer: planning for the surge in cases. Lancet. 2024 Apr 27; 403(10437): 1683-1722.[2]Gu W, Han W, Luo H, et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Oct; 23(10): 1249-1260.[3]Kun Chang, et al. Association between deep prostate-specific antigen decline and survival in patients with high volume, metastatic hormone-sensitive prostate cancer treated with Rezvilutamide in the CHART trial. 2023 ESMO. Abstract 1788P.[4]Dingwei Ye, et al. 2024 ASCO. Abstract 454.[5]Dingwei Ye, et al. 2024 ASCO. Abstract 5048.* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
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