ALK-TKI+度伐利尤单抗或CRT巩固治疗ALK阳性NSCLC疗效如何？

学术 2024-11-16 19:36 上海

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不可切除ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受ALK-TKI+度伐利尤单抗或CRT巩固治疗的疗效如何？

长久以来，NSCLC的治疗一直是临床关注的热点话题，基于PACIFIC研究的结果，同步放化疗（CRT）序贯度伐利尤单抗巩固治疗已成为不可切除Ⅲ期NSCLC的标准方案^[^1]。随着精准治疗理念的不断深化，肺癌的治疗已发生翻天覆地的变化。表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合是NSCLC重要的驱动基因，伴随着EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和ALK-TKI的相继获批上市，EGFR突变或ALK阳性NSCLC患者的治疗方案不断丰富，生存预后不断延长^[^2]。与此同时，随着研究的进一步深入开展，不可切除EGFR突变或ALK阳性NSCLC患者的治疗也已悄然间改变：III期LAURA研究探索了EGFR 敏感突变（Ex19del/L858R）III 期不可切除 NSCLC 患者接受根治性同步/序贯放化疗后 EGFR-TKI vs 安慰剂巩固治疗的疗效，结果表明：与安慰剂组相比，放化疗后奥希替尼巩固治疗延长了EGFR突变III期不可切除NSCLC患者的中位无进展生存期（PFS）^[3]。该研究结果为驱动基因阳性不可切除NSCLC的治疗带来了宝贵参考。

在ALK领域，相较于化疗，ALK-TKI可为ALK融合基因阳性NSCLC患者带来生存获益，目前已有多种ALK-TKI（克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、依奉阿克和伊鲁阿克）在我国获批上市^[^2]。鉴于ALK-TKI在晚期ALK阳性NSCLC患者中的优异数据（国际、多中心、开放标签、III 期CROWN 研究^[^4]显示，洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的中位 PFS超过60个月，5 年PFS率高达 60%；对比克唑替尼组，洛拉替尼组可降低81%疾病进展或死亡风险），不可切除的局部晚期ALK阳性NSCLC患者放化疗后的最佳巩固治疗策略也是临床关注的热点问题。

值得关注的是，不久前结束的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会曾发表过一项探讨CRT后巩固ALK-TKI与度伐利尤单抗巩固治疗ALK阳性NSCLC的回顾性研究结果^[^5]，为临床带来宝贵参考，医学界特对该研究结果进行解读，以飨读者。

在不可切除的局晚期ALK阳性NSCLC患者中，比较CRT后巩固ALK-TKI与度伐利尤单抗或观察策略的全球回顾性研究^[5]

研究背景：

同步CRT后度伐利尤单抗巩固治疗是不可切除局晚期NSCLC患者的标准治疗模式，但尚不清楚该方案在ALK阳性NSCLC患者中的临床获益，不可切除的局晚期ALK阳性NSCLC患者的最佳巩固治疗策略仍有待进一步探索。

研究方法：

本研究为一项国际、多中心、回顾性研究，纳入在2015年-2022年间接受同步CRT治疗后序贯ALK-TKI、度伐利尤单抗巩固治疗或观察治疗的III期不可切除ALK阳性 NSCLC患者，研究收集了患者的年龄、性别、吸烟史和PD-L1状态。临床终点包括：真实世界PFS（rw-PFS）、总生存期（OS）以及由CTCAE 5.0定义的治疗相关不良事件（TRAE），采用多变量cox回归模型进行分析。

研究结果：

该研究共纳入来自16家中心的67例NSCLC患者，其中女性患者39例，占比61%。 15例患者接受ALK-TKI（10例接受阿来替尼，3例接受克唑替尼，1例接受布格替尼，1例接受洛拉替尼）巩固治疗，30例患者接受度伐利尤单抗巩固治疗，22例患者接受观察策略。各治疗组间的疾病分期（IIIA、IIIB或IIIC）或PD-L1表达情况无显著性差异。

表1.患者基线特征

ALK-TKI组的中位治疗时间为24.7个月，度伐利尤单抗组的中位治疗时间为6.5个月。校正CRT开始时的分期和年龄后，ALK-TKI组的中位rw-PFS长于度伐利尤单抗组：未达到（95%CI：22.7个月 – NR） vs 11.3个月（95%CI：9.2个月 - 18.5个月）（P = 0.006，HR = 0.12）；ALK-TKI组的中位rw-PFS也长于观察组（7.2个月，95%CI：3.4个月 - 10.6个月；P = 0.002；HR = 0.04）。

图1.PFS数据结果

2例（13%）患者接受ALK-TKI治疗后发生进展；25例患者（83%）接受度伐利尤单抗治疗时出现疾病进展，其中23例换用ALK-TKI；18例（95%）患者在观察期间出现疾病进展，其中15例患者换用ALK-TKI治疗。

ALK-TKI组的3年OS率为100%，度伐利尤单抗组的3年OS率为90.5%，观察组的3年OS率为63.5%。ALK-TKI和度伐利尤单抗组的中位OS均为NR（95%CI NR - NR），观察组为70.6个月（24.9个月 - NR）（ALK-TKI vs 观察组和度伐利尤单抗组 vs 观察组的P均为0.04）。

图2.OS数据结果

接受ALK-TKI、度伐利尤单抗的患者分别有8例（53%）和11例（37%）发生TRAE；接受ALK-TKI、度伐利尤单抗和观察治疗的患者分别有4例（27%，1例疲乏、1例腹泻、1例高胆红素血症、1例肺炎）、2例（7%，1例疲乏、1例中性粒细胞减少）和6%（1例中性粒细胞减少）发生≥3级TRAE。ALK-TKI组4例（27%）患者、度伐利尤单抗组3例（10%）患者因毒性而停药。

图3.安全性结果

研究结论：

在这项III期ALK阳性 NSCLC的回顾性研究中，与度伐利尤单抗组和观察组相比，ALK-TKI巩固治疗可改善患者的PFS和OS，但TRAE的发生率也相对略高。与此同时，仅接受CRT治疗的ALK阳性 NSCLC患者在治疗后的进展率较高。

本研究中的相关发现提示，为确定不可切除的ALK阳性NSCLC最佳巩固治疗方案，未来进一步开展前瞻性试验是必要的。

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参考文献：

[1].Antonia SJ, et al. New England Journal of Medicine 2017; 377(20):1919–1929.

[2].中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会. 间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议（2024版） [J] . 中华医学杂志, 2024, 104(7) : 473-485.

[3]..Lu S, et al. New England Journal of Medicine, 2024, 391(5): 588-597.

[4].Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409

[5].Ritujith Jayakrishnan,et al. 2024 ASCO. Abstract#8013

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