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近二十年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的临床诊疗取得了显著进展，特别是在驱动基因阳性的患者群体中，靶向治疗不仅引领着治疗策略的精准化，更深刻重塑了临床实践格局。值此2024年11月17日国际肺癌日来临之际，“医学界”特邀上海交通大学附属胸科医院艾星浩教授、苏州大学附属第一医院陶敏教授、西安交通大学医学院第一附属医院姚煜教授分享自己在NSCLC领域的独到见解，以期为临床诊疗带来新的思考。
EGFR作为NSCLC的重要驱动基因，一直备受学界关注，无论是辅助治疗、晚期一线治疗还是耐药后的治疗，均有重磅数据发布。然而，该领域仍有许多问题亟待解决，包括三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药后的治疗策略、EGFR 20外显子插入（EGFR ex20ins）突变的靶向治疗、脑转移的治疗等。众多临床试验也尝试突破这些治疗瓶颈，姚煜教授就几项重要临床研究进行了解读：ACHIEVE研究、FURTHER研究均展现了高剂量三代EGFR-TKI的治疗潜力，而MARIPOSA研究、PAPILLON研究则分别证实了新型抗肿瘤药物——埃万妥单抗（Amivantamab）在EGFR敏感突变、EGFR ex20ins突变一线治疗中的出色疗效和良好安全性，这意味着埃万妥单抗有望成为这些患者的治疗新选择。埃万妥单抗是一种靶向EGFR和c-MET的双特异性抗体，陶敏教授对双特异性抗体进行了简要介绍：“双特异性抗体可以是免疫治疗药物，也可以是靶向治疗药物，同时也可以是ADC类药物的载体。”在靶向治疗中，单抗和TKI是最主要的靶向治疗药物，双特异性抗体即增加了一个治疗靶点。就具体作用机制而言，双特异性抗体的类型较多，其作用机制也存在区别。埃万妥单抗主要通过3个潜在的作用机制激发其抗肿瘤活性：配体阻断、受体降解、免疫细胞导向活性，“与两个单药的叠加相比，埃万妥单抗实现了1+1＞2的效果，同时不良反应更小。”陶敏教授强调。
如前文所述，EGFR突变NSCLC仍面临着重重挑战。而埃万妥单抗不仅适用于EGFR敏感突变NSCLC，更在EGFR ex20ins突变以及三代EGFR-TKI耐药后的治疗中展现出了卓越疗效。EGFR ex20ins突变NSCLC的治疗新选择
EGFR ex20ins突变是继两类经典突变外的第三大EGFR突变亚型，但该靶点无论是化疗、免疫治疗，还是三代EGFR-TKI靶向治疗，均难以达到理想的治疗效果。“虽然我们认为EGFR ex20ins突变是一个驱动基因，但针对该突变的靶向治疗研发却相对缓慢，这主要与EGFR ex20ins的蛋白结构有关。”艾星浩教授指出。从突变位点上看，EGFR ex20ins突变的二磷酸腺苷（ADP）结合位点的空间位阻非常大，这导致了传统一代到三代EGFR抑制剂对该位点的治疗效果较差，即使增大三代TKI的治疗剂量，其疗效提升幅度也非常有限。长期以来，一线含铂化疗是这类患者的治疗标准，但随着PAPILLON研究取得积极结果，FDA批准了一线埃万妥单抗联合化疗治疗晚期EGFR ex20ins突变NSCLC的适应证，2024 CSCO指南也将一线埃万妥单抗联合含铂双药化疗列为了这类患者的III类推荐。在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，PAPILLON研究[1]公布了中国患者的数据(表1）。对于初治的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者，一线埃万妥单抗+化疗的中位无进展生存期（mPFS）为12.3个月，单纯化疗为6.7个月，与单纯化疗相比，一线埃万妥单抗+化疗让患者的疾病进展风险下降了53%（HR=0.47）。在缓解率方面，对比单纯化疗组的48.9%，埃万妥单抗+化疗组的缓解率提高到了71.8%。“基于中国亚组的数据，埃万妥单抗联合化疗未来也会在中国获批上市，从而为中国EGFR ex20ins突变晚期患者提供新的一线治疗选择。”艾星浩教授表示。而早在2021年，基于CHRYSALIS研究的数据，FDA就已获批了埃万妥单抗用于EGFR ex20ins突变晚期NSCLC二线及以上治疗的适应证。在2023年欧洲肺癌大会（ELCC）上，CHRYSALIS研究[2]公布了最新结果。在114例铂类化疗后发生进展的EGFR ex20ins突变患者中，埃万妥单抗组的中位总生存期（mOS）达到23个月，47.2%的患者生存期超过2年。在数据截止时，15例患者仍在接受治疗，这意味着他们接受埃万妥单抗治疗超过了2年。亚组分析显示，无论患者的既往治疗类型如何，接受埃万妥单抗的缓解率都超过了40%，且既往接受过EGFR-TKI的患者缓解率高达52.2%。“在后线，埃万妥单抗也能为EGFR ex20ins突变患者带来新的治疗机会。”艾星浩教授指出。![]()
而对于EGFR敏感突变NSCLC，即使三代EGFR-TKI显著改善了患者的预后，但EGFR的获得性耐药往往会导致疾病出现进展。令人欣喜的是，埃万妥单抗在三代EGFR-TKI耐药后的治疗中也显现出了前所未有的疗效结果。MARIPOSA-2研究是一项III期临床试验，旨在评估埃万妥单抗联合策略治疗奥希替尼耐药后NSCLC的疗效及安全性。姚煜教授分享了MARIPOSA-2研究于2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO Asia)与2024 ELCC大会公布的分析结果[3、4]：2023 ESMO Asia大会公布了MARIPOSA-2研究亚洲亚组的分析结果。基于盲态独立中心（BICR）评估，与单纯化疗组相比，埃万妥单抗+化疗显著改善了亚洲患者的mPFS（4.2个月 vs 6.8个月；HR=0.54）。而研究者评估的mPFS在数值较BICR更高（两组mPFS分别为10.3个月和4.2个月，HR=0.39），该差异现象在全球人群和亚洲人群中均有观察到，有待后续对数据进一步挖掘和解读。另外，埃万妥单抗+化疗组缓解率达到了66%，较单纯化疗提升34%；两组的颅内mPFS分别为12.5个月和8.5个月（HR=0.58；P=0.049），这充分展现了埃万妥单抗的颅内治疗优势。2024 ELCC报道了MARIPOSA-2研究疾病进展后的患者结局。疾病进展后研究终点包括至停止治疗的时间（TTD）、至后续治疗的时间（TTST）和从随机开始至第二次疾病进展或死亡的时间（PFS2）。结果显示，与单纯化疗相比，埃万妥单抗+化疗显著延长了中位TTD和中位TTST，分别为4.5个月 vs 11.0个月（HR=0.37；P<0.0001），6.6个月 vs 12.1个月（HR=0.42；P<0.0001）。此外，埃万妥单抗+化疗相比单用化疗改善了中位PFS2，分别为13.9个月 vs. 11.3个月（HR=0.60；P=0.017）。“总的来说，与单用化疗相比，埃万妥单抗联合化疗显著延长TTD、TTST和PFS2，可作为EGFR突变晚期NSCLC患者在奥希替尼治疗进展后的全新标准治疗。”姚煜教授表示。
新型药物在多项临床试验中的积极结果，预示着EGFR突变NSCLC更加精准的治疗未来。但无论是新型药物的研发，还是EGFR突变的靶向治疗，未来仍然需要深入探索与研究。
陶敏教授在谈及双特异性抗体的研发时指出，肿瘤相关抗原结合位点众多，如何选择两个靶点进行组合，以发挥协同作用，是当前双特异性抗体药物研发所面临的关键挑战。进一步地，如何将两个抗体构建为合理的双特异性抗体是另一个难题。对此，双特异性抗体的靶点之间需要实现平衡，以确保在提升治疗效果的同时，能够降低不良反应。以埃万妥单抗为例，该药对EGFR的亲和力相对较低，而对MET靶点的亲和力则较高，这种构型这有助于减少治疗的脱靶效应，且不良反应也会减轻。对于双特异性抗体未来的研究方向，陶敏教授认为，当前临床研究已证实了双特异性抗体治疗NSCLC的有效性，特别是针对EGFR ex20ins突变和EGFR-TKI耐药后的患者，那么临床研究是否能够扩大到其他癌种？另外，双特异性抗体与其他药物的联合使用也具有广阔的研究前景，例如埃万妥单抗与化疗或EGFR-TKI的联合已展现出了优于单药治疗的疗效，这一研究方向无疑值得持续关注与探索。
艾星浩教授强调了EGFR ex20ins突变目前面临的临床挑战：首先，需要优化EGFR ex20ins突变的检出率，目前二代测序平台没有得到非常广泛的普及，而RT-PCR检测可能会出现漏检，所以如何去规范EGFR ex20ins突变的检测策略是一个非常重要且实际的临床问题。第二，随着药物的陆续获批上市，药物的“排兵布阵”将成为临床医生较大的挑战。第三，针对EGFR ex20ins突变的耐药机制以及后续治疗策略仍需要进一步研究。此外，免疫治疗在这部分人群中的使用价值或使用时机也仍待挖掘。“所以我相信，在EGFR 20ins突变的患者中，未来仍有很多临床研究值得开展，从而给我们临床医生带来一些重要的临床用药启示。”艾星浩教授总结道。
姚煜教授对靶向治疗策略以及耐药后的应对策略提出了建议：治疗策略将从单药治疗走向联合治疗，而且这种治疗可能分为强化阶段和维持巩固治疗。年轻、PS评分相对较好，且肿瘤负荷较大的患者通常希望治疗可以实现快速缩瘤，从而减少耐药细胞的残留，这就需要联合策略来进行强化治疗。而在肿瘤负荷降低后，通过相对低毒的治疗方案进行维持和巩固，可以选择单药或治疗强度相对较弱的联合治疗。目前，EGFR突变晚期患者的5年OS率在不断刷新纪录，不同治疗的组合有望进一步解决实际的临床需求。对于耐药问题，还需根据其具体机制进行分类管理，例如，耐药机制为细胞类型转化成小细胞肺癌，则需要针对性采用小细胞肺癌的一些治疗策略；如果是旁路激活，且有对应的靶向药物，应首选靶向治疗；如果是原位通路产生的耐药，免疫联合化疗和/或联合抗血管、ADC药物、双特异性抗体等都是潜在的选项之一。
埃万妥单抗作为靶向EGFR和c-MET的双特异性抗体，为EGFR突变NSCLC的治疗带来了全新突破，其不仅在肺癌经典靶点的治疗中疗效出色，更在应对如EGFR ex20ins突变等复杂挑战时展现出独特优势。值此11月17日国际肺癌日之际，回顾肺癌治疗历程，“慢病化”趋势渐显，而随着埃万妥单抗等创新药物进入中国临床实践，相信肺癌的诊疗将更加精准化与个体化。
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- 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）会员
- JCO中文编委。2010年赴美国波士顿大学肺部中心做访问学者半年
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- 苏州大学附属第一医院肿瘤科临床首席专家、学科带头人、苏州大学附属第四医院（苏州大学医学中心）肿瘤科主任、主任医师、博士生导师
- 中国医师协会中西结合医师分会肿瘤病学专业委员会常务委员
- 中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常务委员
- 江苏省生物技术协会肿瘤精准医学诊疗专业委员会学术委员会副主任
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- 西安交通大学第一附属医院肿瘤内科主任、主任医师、博士生导师
参考文献：
[1]Ke-Jing Tang, Baogang Liu, Yu Yao, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy as first-line treatment among patients with EGFR exon 20 insertion–mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): PAPILLON Chinese subgroup analysis. 2024 ASCO, 8606.[2]Garrido Lopez P，et al. Long-term efficacy，safety，and predictors of response to amivantamab among patients with post-platinum EGFR Ex20ins-mutated advanced NSCLC.2023 ELCC, 3O.[3]J. Shih, J. Wang, Y. Wang, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy among Asian patients with EGFR-mutant advanced NSCLC after progression on osimertinib: A MARIPOSA-2 subgroup analysis. 2023 ESMO ASIA, LBA11.[4]Ryan D. Gentzler, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy in EGFR-mutant advanced NSCLC after progression on osimertinib: A post-progression analysis of MARIPOSA-2. 2024 ELCC, 3MO.
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