近日，南方医科大学珠江医院肿瘤科张健、罗鹏团队题为“Characterization of second primary malignancies post CAR T-cell therapy: real-world insights from the two global pharmacovigilance databases of FAERS and VigiBase”的研究入选2024年Society for Immunotherapy of Cancer（SITC）大会摘要。该研究基于真实世界数据探讨了CAR-T治疗后二次原发恶性肿瘤（second primary malignancy，SPM）的发病谱系特征和规律，此前已发表于eClinicalMedicine（IF=9.6）。
随着CAR-T细胞疗法在难治性和复发性血液肿瘤治疗中的广泛应用，其治疗后出现的第二原发性恶性肿瘤安全问题引起了广泛关注。为此，研究团队利用美国FDA不良事件报告系统（FAERS）和WHO的全球个案安全报告数据库（VigiBase）这两大药物警戒数据库，开展了系统性的数据挖掘研究，以探索CAR-T治疗后SPM的发病特征和分布规律。
Figure 1. 数据处理流程图。
研究团队对2017年至2023年间的数据进行了详细分析，在FAERS数据库中纳入6370例病例，VigiBase数据库纳入6942例病例。经严格筛选后，发现FAERS数据库中报告了310例CAR-T治疗后发生SPM的病例，VigiBase数据库中报告了297例。数据分析显示，CAR-T治疗后发生SPM的情况呈现逐年上升趋势，这种增长趋势不仅体现在绝对病例数上，在占总体病例的比例上也同样显著。值得注意的是，CAR-T治疗后出现的SPM涉及多个系统器官。在血液系统方面，主要表现为T细胞淋巴瘤、急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）；在实体器官方面，则以皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌较为常见。这些发现为深入了解CAR-T治疗的长期安全性提供了重要的临床依据。
Figure 2. CAR-T治疗后SPM的概述。
研究团队采用不成比例分析方法评估了CAR-T治疗后SPM的相对风险。FAERS数据库分析揭示了多个阳性SPM信号，包括T细胞淋巴瘤、胃肠道癌、肉瘤、MDS和AML。这些发现在VigiBase数据库中得到了进一步验证，且该数据库还额外发现了鳞状细胞癌这一SPM信号。通过多因素Logistic回归分析，研究者确认了三个主要的阳性信号：T细胞淋巴瘤、AML和MDS。特别值得注意的是，在针对CAR-T靶点和化疗药物的对照亚组分析中，T细胞淋巴瘤和MDS在整体分析及大多数亚组分析中持续显示出统计学显著性，这一发现强烈暗示了这两种SPM可能与CAR-T治疗存在潜在关联。这些研究结果为临床医生评估CAR-T治疗的长期安全性提供了重要的参考依据。
Figure 3. 基于FAERS和VigiBase数据库识别相对高风险的CAR-T后SPM。
Table 1. 基于FAERS和VigiBase数据库,分析CAR-T治疗相较于非CAR-T治疗在T细胞淋巴瘤、MDS及AML上的校正报告比值比（aROR）。
通过生存分析，研究团队发现了几个关键的时间特征：在CAR-T治疗后500天以后，血液系统SPM比实体肿瘤SPM表现出更早的发病趋势。更重要的是，与未接受CAR-T治疗的患者相比，CAR-T治疗组的SPM发病时间明显提前。研究中一个特别引人注目的发现是年龄因素的影响：40岁以下的青少年和年轻成人在接受CAR-T治疗后，其SPM的发病时间较老年患者更早。这一发现具有重要的临床指导意义，提示我们在进行CAR-T治疗后的随访监测时，可能需要根据患者年龄采取不同的筛查策略和监测频率，为实现个体化的SPM预防和早期发现开辟了新的方向。这些时序特征的发现不仅深化了我们对CAR-T治疗后SPM发生规律的认识，也为临床实践中制定更有针对性的随访方案提供了重要依据。
Figure 4. CAR-T治疗后SPM的发病时间分析。
这项开创性研究通过系统分析两大国际药物警戒数据库，首次全面描绘了CAR-T治疗后第二原发性恶性肿瘤的发病特征和时间分布规律。研究结果清晰地展示了SPM在不同人群中的发生趋势和风险特征，特别是揭示了年轻患者可能需要更早期干预的重要发现。该研究不仅证实了对CAR-T治疗患者进行长期、个体化安全性监测的必要性，还为如何开展这种监测提供了实践依据。这些发现对于提升CAR-T治疗患者的长期生存质量和预后具有直接的临床指导价值。研究团队希望这些研究成果能在血液肿瘤学和细胞治疗领域引发更广泛的学术讨论，并为未来的前瞻性队列研究和深入的机制研究指明方向。这项研究的贡献不仅在于其发现，更在于为提高CAR-T治疗的安全性监测和管理开辟了新的研究思路。
作者简介
罗鹏
南方医科大学珠江医院肿瘤科
Wiley出版社Med Research执行主编
主要研究方向为肿瘤多组学和AI在肿瘤预测模型的应用；以第一作者或通讯作者(含共同)在JAMA Intern Med、JAMA Oncol、Adv Sci、STTT、eClinicalMedicine、eBioMedicine、Gut、J Hematol Oncol、J Thorac Oncol、Mol Cancer、Elife、Neurology、Clin Gastroenterol H和iMeta等期刊发表论文120余篇，累计IF 1000+，总被引3500+，H-index=30；1项研究被ASCO指南引用；7篇ESI高被引论文，1篇热点论文；担任Nature Nanotechnol、Adv Sci、EBioMedicine、EClinicalMedicine、PNAS和Med等50本国际期刊审稿人；现为iMeta等10余本杂志青年编委或编委。
张健
南方医科大学珠江医院肿瘤科主任，教授，主任医师，博士研究生导师，博士后合作导师
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常务理事
⼴东省医师协会肿瘤多学科诊疗模式工作委员会 副主任委员
⼴东省医学教育学会肿瘤学专业委员会 副主任委员
⼴州抗癌协会化疗专业委员会 主任委员
⼴东省医学会肿瘤学分会第七届委员会 常务委员
主持国家⾃然基⾦⾯上项⽬、⼴东省⾃然科学基⾦及多项临床研究项⽬，近年来以通讯作者身份在GUT、JTO、Molecular Cancer等杂志上发表肿瘤学论⽂100余篇。
关于南方医科大学珠江医院肿瘤科
南方医科大学珠江医院肿瘤科是以恶性肿瘤相关化疗、靶向治疗、免疫治疗、微创介入以及消融治疗为主的综合治疗科室，是医院重点发展的特色科室之一。目前拥有83张床位，是国家抗肿瘤药物临床试验机构（GCP基地），国家硕博士学位授权点，科室有高级职称10人，中级职称6人。博士生导师2名，硕士生导师4名。为患者提供个体化、精准化的治疗方案。肿瘤科积极参与国内外学术交流，不断引进和研究新技术、新方法。
参考文献：Shen J, Hu R, Lin A, Jiang A, Tang B, Liu Z, Cheng Q, Miao K, Zhang J, Luo P. Characterization of second primary malignancies post CAR T-cell therapy: real-world insights from the two global pharmacovigilance databases of FAERS and VigiBase. EClinicalMedicine. 2024;73:102684.
