我国一位59岁男性胰腺癌患者，使用PD-1抑制剂联合化疗治疗前三个周期肿瘤得到了控制，但是另外再两个周期后，原发肿瘤开始不受控制，病灶从4.9cm迅速增加到13.2cm，并伴有新转移灶。一个月后，他死于呼吸衰竭1。
以帕博利珠单抗、纳武利尤单抗为代表的免疫治疗在各类型实体瘤的治疗中都展现出了独特的优势。随着免疫检查点抑制剂在临床治疗中的逐渐普及，治疗带来的副反应也随之显现，除了免疫相关的靶器官损伤之外，免疫治疗导致的超进展现象也成为其在临床应用中不容忽视的问题。
超进展(Hyperprogressive Disease，HPD)是指小部分肿瘤患者接受免疫治疗后，在治疗早期阶段不仅未达到理想的治疗效果，反而出现了肿瘤异常加速生长的非典型反应，导致病情迅速恶化的现象。
如何定义发生了免疫超进展？
目前，超进展的定义没有完全统一。应用较多的是使用PD-1/L1治疗后，首次经实体瘤疗效评价标准1.1(RECIST1.1)判定为疾病进展且肿瘤生长率(TGR)≥2倍；也有研究把TGR增长>50%作为评估界值。
而目前，超进展定义随着研究的深入不断优化。例如这位胰腺癌患者，符合与免疫治疗前相比，肿瘤负荷增加>50%、肿瘤大小增加了两倍并且疾病扩散到新器官，临床恶化ECOG评分≥2的条件，虽然治疗时间超过了2个月但也应当被判断为发生了免疫治疗肿瘤超进展。
还有一部分患者会发生肿瘤体积“先增大后减小”的现象，也就是假性进展。区别于超进展，假性进展不是真正的肿瘤进展，在放射学成像上表现为肿瘤生长，在病理学上则是通过免疫细胞的浸润导致水肿和坏死。超进展是免疫相关不良事件，显著降低患者的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)，造成不良预后；而假性进展对患者的预后并无显著影响，反而有研究显示发生过假性进展的患者相较于达到稳定的患者有更长的生存期。
图片来自于文献7
超进展相关的生物标志物检测
超进展的发生率因癌种不同而异，既往各研究表明超进展总体发生率为4%~29%，尤以非小细胞肺癌(5.7%-25.7%)、肝细胞癌(14.5%)、黑色素瘤(9%)、头颈鳞癌(29%)、结直肠癌(22.7%)等癌种较为常见3。
随着免疫治疗和分子检测的发展，多种分子标志物被逐步证明可以预测超进展的发生，例如MDM2/4、EGFR、CCND1、FGF通路基因。
一项研究显示携带MDM2/MDM4扩增的6位实体瘤患者治疗失败的时间（TTF）均<2个月，其中4位发生超进展：肿瘤体积增加55%~258%，进展速度增加分别为2.3倍、7.1倍、7.2倍和42.3倍。提示MDM2/4扩增超进展发生风险较高，需注意免疫超进展的可能性谨慎考虑免疫治疗4。
在2022年ASCO会议上，曾报道过接受二代测序（NGS）的18例肝癌患者，在11名患者（19%）中观察到染色体11q13 扩增，这些患者表现出更差的PFS。提示11q13区间（包含CCND1、FGF19、FGF3、FGF4）基因扩增与肝癌的超进展有关，PD-1单抗在这些患者中的疗效较差5。
此外，还发现了在EGFR基因突变肺癌患者中，有20%发生了超进展；甚至在Singavi等人的研究中发现这个数据高达50%6。
除了分子生物标记物，研究结果显示，年龄＞65岁、基线具有2个以上转移灶的患者更易发生超进展，需警惕免疫治疗超进展的发生。
发生了免疫超进展怎么办？
虽然目前对HPD的认识尚处于初步阶段，但免疫治疗过程中患者一旦发生将对患者的预后产生严重不良影响，明显缩短PFS、OS及生存期，甚至造成患者短时间内迅速死亡。
因此，需要尽早识别发生HPD的患者，及时采取必要的干预措施。进行免疫治疗的患者首次评估一般在治疗后8~10周进行，在8周内无法准确判断患者是否发生了真性进展、假性进展或HPD。
对于发生HPD的患者，有研究表明某些HPD患者的生存期<50d。一旦在临床确定为HPD，应立即停止免疫治疗。之后，可以考虑使用细胞毒性药物或抗血管生成药物进行治疗。
总结
在临床治疗中，患者一旦发生超进展便意味着肿瘤快速进展，甚至患者快速死亡，生存率低预后极差，因此患者一旦出现超进展，需立即停止免疫治疗。而在制定免疫治疗方案前，应评估免疫治疗超进展相关生物标记物，例如MDM2/4、EGFR、CCND1、FGF通路基因。此外免疫负相关基因也是重要的免疫治疗预测因素，携带ALK等驱动基因、JAK1/2突变会导致免疫药物耐药。携带POLE、POLD1、PBRM1等正相关基因突变的患者对免疫药物疗效则可能相对更好。
