每年11月是世界肺癌联盟发起的“全球肺癌关注月”，旨在唤起全球对肺癌预防的关注，增强公众的防癌和抗癌意识，并推广肺癌规范化诊疗的知识，肺癌在中国是发病率与死亡率双高的“头号肿瘤”。近年来，随着免疫治疗领域的蓬勃发展，晚期NSCLC患者的治疗前景迎来了前所未有的曙光。尤其国产免疫药物的大力发展更是丰富了我国肺癌患者的治疗方案选择，极大提高了药物经济性和可及性。2024年欧洲肺癌大会（ ELCC）上， CameL研究重磅公布了5年随访数据，结果令人鼓舞！卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC 患者5年OS率高达31.2%，这意味着，CameL研究中卡瑞利珠单抗联合化疗组，近1/3的晚期非鳞NSCLC患者成功跨越了5年的生存门槛，极大提升了医生和患者对于该治疗方案的信心。
本期，我们诚挚地邀请了广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心李穗晖教授分享一例诊断为右肺低分化腺癌并双肺门、纵隔、右锁骨上淋巴结转移（cT1N3MO IIIB期，EGFR、ALK野生型PD-L1阳性）患者的治疗经过。随后，将由广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心周京旭教授进行病例点评。该患者面临着极为严峻的治疗挑战，在一线接受卡瑞利珠单抗联合化疗（卡铂+培美曲塞）治疗6周期后，治疗效果达到部分缓解。随后给予卡瑞利珠单抗联合化疗（培美曲塞）维持治疗20个月，培美曲塞单药维持治疗23个月，一线无进展生存期（PFS）达72个月（影像学末次随访时间为2023.11.1）。截至末次电话随访日期（2024.11.7），患者无任何不适，已经实现了超过84个月的OS。该患者所展现出的超长OS，不仅是对卡瑞利珠单抗有效性的有力证明，也为晚期驱动基因野生型NSCLC患者通过免疫治疗实现长期生存提供了宝贵的实例。
病例点评专家
周京旭 教授
病例分享专家
李穗晖 教授
广州中医药大学第一附属医院
主任医师 硕士生导师
病例资料
基本情况：
患者罗某某，男性，56岁。
主诉：
反复腰痛1年余，发现肺占位2个月。
现病史：
患者于2017年10月体检时发现左肺占位，为求进一步诊治来院就诊，门诊以“右肺占位”收入我科，患者自起病以来，偶有咳嗽咯痰，量不多，无胸闷气促，腰痛，活动尚可，纳眠可，二便调。
既往史：
无。
个人史：
生于原籍，无长期外地居住史，无血吸虫及其疫水、疫源接触史，无放射物、毒物接触史。家族中无传染病及遗传病史。
辅助检查
右锁骨上淋巴结穿刺病理免疫组化（2017.12.06）：CK(＋)，P63(－)，P40(－)，TTF-1(＋)，NapsinA(－)，Syn(－),CgA(－)。诊断：转移性低分化腺癌。
基因检测（2017.12.18）：EGFR、ALK等驱动基因阴性，PD-L1阳性（TC：3%＋）。
影像学检查：
● 胸部CT示右肺上叶后段结节（直径约10mm），考虑周围型肺癌并双肺门、纵隔及锁骨上多发淋巴结转移（最大者大小约32mm×18mm）可能；
2017-12-07
● 头颅MRI、全身骨扫描：未见脑转移及骨转移。
诊断
右肺低分化腺癌并双肺门、纵隔、右锁骨上淋巴结转移（cT1N3MO IIIB期，EGFR、ALK野生型PD-L1阳性）
一线治疗
具体方案：
卡瑞利珠单抗+培美曲塞+卡铂。
治疗经过：
2017.12到2018.03予以6个周期卡瑞利珠单抗联合化疗治疗。
疗效评估
影像学检查：
复查胸部增强CT（2018.01.23）：疗效评估为PR。
维持治疗
具体方案：
卡瑞利珠单抗＋/－培美曲塞 维持治疗。
治疗经过：
2018.04到2019.12期间卡瑞利珠单抗＋培美曲塞 第一阶段维持治疗；2019.12到2022.10期间培美曲塞维持治疗。
疗效评估
分别于2018.03、2021.01、2023.11复查胸部增强CT：患者疗效评估持续PR。
影像学检查：
疗效评价：
● 整体疗效评价为PR
● 目前PFS已超过72个月（影像学末次随访时间为2023.11.1）；
● 电话生存随访84个月：2024.11.7，无不适，无特殊治疗；PS：0分
不良反应
患者治疗期间不良反应主要包括轻度反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP），I级，无瘙痒疼痛，未予处理；曾出现I-II度骨髓抑制（主要为白细胞及中性粒细胞下降），无发热，予升白后可恢复，未影响下程用药；联合治疗时曾诉疲乏，单药维持治疗期间无特殊不适，未出现疲乏、骨髓抑制、甲状腺功能异常等不良反应。
治疗小结
1、晚期驱动基因野生型患者，一线通过卡瑞利珠单抗联合化疗持续PR，PFS已超过72个月；截止末次电话随访（2024.11.7）OS超84个月；
2、该方案安全性良好，患者未出现3级以上的不良反应；
3、期待中药联合PD-1+化疗真实世界研究结果。
治疗经过图
专家点评
Q1：周教授您好，该患者为一例驱动基因阴性的IIIB期右肺低分化腺癌男性患者，对于驱动基因阴性晚期NSCLC的一线治疗，免疫联合化疗已成为标准治疗方案，以PD-1/PD-L1为代表的ICIs 众多，请您谈谈当时选择卡瑞利珠单抗的考量因素有哪些？
周京旭教授： 2018年可以称得上是我国免疫治疗的元年，不过当时国内市场上主要是进口PD-1抑制剂如“O”药和“K”药，国产PD-1抑制剂产品很少，因此患者的药物治疗选择十分有限，卡瑞利珠单抗当属国内首款进入临床试验的产品。O药和K药在肺癌治疗领域的里程碑成果我们有目共睹，国内的肺癌患者也迫切需要此类产品，幸运的是，当年的CameL研究为部分肺癌患者提供了临床招募入组机会。
如今，CameL研究数据非常成功，其4年OS和5年OS生存数据相继在JTO杂志上公布。其中，5年OS率创新高！卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期驱动基因阴性非鳞非小细胞肺癌的中位OS达27.1个月（vs化疗组19.8个月），5年OS率达31.2%（vs化疗组19.3%），4年和5年中位无进展生存（PFS）率均为16.1%，显著控制患者的疾病进展，极大地降低了疾病进展风险！
因此，卡瑞利珠单抗也成为目前唯一（截止2024年9月）公布中国人群 5年长生存数据的国产PD-1抑制剂，更加凸显了国产免疫制剂卡瑞利珠单抗的卓越疗效优势，也更进一步支持卡瑞利珠单抗联合化疗作为晚期NSCLC的一线标准治疗。
Q2：本例患者接受卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗方案，一线PFS达72个月，OS已超84个月，跨过5年生存期，向着“临床治愈”迈进，再次证实了此方案在长期维持治疗中的潜在优势。请您谈谈5年生存率对于晚期肺癌患者的临床价值和意义？
周京旭教授：在传统化疗时代，晚期肺癌患者5年生存率极低，甚至不到10%。临床上，对于手术治疗的肺癌患者，EFS时间超过5年默认临床治愈。5年OS使晚期肺癌的慢病化，长期带瘤生存成为可能。《健康中国行动—癌症防治行动实施方案》也提出了到2030年总体癌症5年生存率达到46.6%的目标。当然，依照过去的治疗水平，我们离目标差距还很远。5年生存时间对晚期肿瘤患者而言是一个里程碑式的事件，从生存曲线来看，5年OS率能体现真正的长期获益，达到5年生存时间意味着此时复发或疾病进展风险会明显降低，一般认为达到“临床治愈”。
我们知道，免疫治疗具有“拖尾效应”，对于免疫治疗有响应的人群，免疫治疗的疗效可能会维持较长的时间，患者就更有可能获得长期生存。本例患者截至末次电话生存随访（2024.11.7），OS已超84个月，且处于良好的生存状态，能够从事正常的生产活动，充分体现了免疫治疗的这种“长拖尾效应”，不管是对患者本身还是对其家人都具有非常重要的意义。
因此，5年生存随访数据的公布具有重要意义。我们国产PD-1抑制剂目前公布5年生存数据的只有卡瑞利珠单抗的CameL研究，其联合化疗一线治疗晚期驱动基因阴性非鳞NSCLC的5年总生存（OS）率达到了31.2%（vs化疗组19.3%），具有里程碑式的意义！对“总体癌症5年生存率提高15%“这一目标的实现具有重要价值，对国家战略目标的实现提供了重大助力。
Q3：除了临床疗效，安全性也是临床关注的重点，卡瑞利珠单抗的总体安全性如何？请您结合简单分享一下免疫相关不良反应(irAEs)的临床管理经验？
周京旭教授：本例患者仅在前期治疗过程中出现I级反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP），未出现如甲状腺功能障碍、免疫治疗相关性肺炎等严重的免疫反应。因此，从当前情况来看，该患者免疫治疗不良反应程度较低。
目前irAEs具体的发生机制尚未完全阐明，可能与免疫检查点通路在维持人体免疫稳态中的作用被破坏有关。PD-1受体抑制剂阻断T细胞负性调控信号，解除对肿瘤细胞的免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也会异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，累及到正常组织时表现出类似自身免疫的炎症反应，称为免疫相关不良反应（irAEs），主要累及免疫相关的器官如：皮肤、甲状腺、肺、肠、肝等。
对于接受免疫治疗的患者来说，我们既希望能产生一定程度的自身免疫反应，但相关反应又不能失控，因为过强的自身免疫反应可能会对患者造成重大伤害。因此，免疫治疗需要像高速列车一样，既要保证车速（即疗效），又不能失控。卡瑞利珠单抗整体安全性良好，在长期维持治疗中的安全性值得肯定。在CameL系列研究中，卡瑞利珠单抗联合化疗治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率与对照组相当，总体可控，患者耐受性良好，也得到了真实世界验证。
关于irAE的治疗管理，国内外多项指南如美国的NCCN指南及国内的CSCO指南等都发布了irAE的相关管理指南和管理办法。而且，随着免疫治疗药物使用的逐渐增多，临床医生对免疫管理的能力已相应提高，对免疫不良反应的处理也及时且有效。我相信，目前大多数肿瘤医生已经积累了丰富的免疫不良反应处理经验，不再像最初那样紧张和恐慌。
Q4：请您对这一病例进行概括性的点评与总结。
周京旭教授：本例患者为右肺低分化腺癌（cT1N3M0 ⅢB期，EGFR、ALK野生型 PD-L1阳性），我认为能够获得超长OS的原因有以下几点。第一，本例患者初始入组的身体情况比较好；第二，本例患者治疗依从性也非常高；第三，患者在接受6周期的卡瑞利珠单抗+培美曲塞+卡铂的一线治疗后评估即为PR，疗效非常好。后续的维持治疗非常重要，本例患者的维持治疗也很有特点，首先是予以卡瑞利珠单抗＋培美曲赛维持近2年时间，后继续予以培美曲赛维持近4年，这种长期维持治疗也是该患者能够获得长期生存的重要原因之一。
本例患者截止末次电话生存随访（2024.11.7），OS已超84个月，患者长期生存获益十分显著，这一病例在真实世界中进一步验证了卡瑞利珠单抗强大的抗肿瘤作用，也提示以卡瑞利珠单抗为基础的联合治疗方案为晚期肺癌患者带来高质量长生存获益。
参考文献
1. 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南-2024[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2024.
2. Zhou C. First-line camrelizumab（Camre）plus carboplatin（Carbo）and pemetrexed（Pem）for advanced non-squamous NSCLC：5-yr outcomes of CameL phase 3 study.2024 ELCC. 61P.
3. 朱露莎,王松华,李进冬. 卡瑞利珠单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的效果及安全性的真实世界研究[J]. 中国医药导报,2021,18(35):110-112+116.
