近日，北京大学第三医院王俊杰教授联合国内诸位妇瘤领域的专家发布了《靶向及免疫药物联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌中国专家共识》，本共识总结了已发表的若干关键循证医学证据，尤其是靶向及免疫治疗的临床研究进展，为国内同行提供参考。
本文将与大家共同学习本专家共识中的要点内容。如果您对本文内容有其他补充或者建议，欢迎文末留言。
放疗可杀灭或抑制恶性胶质瘤细胞，改善患者生活质量，延长生存期，是脊髓胶质瘤的重要治疗手段，高级别胶质瘤术后放疗可以取得显著的生存获益[1]。
1. 联合抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体
抗VEGF抗体通过抗血管生成以及诱导内皮细胞凋亡等途径抑制肿瘤生长。
贝伐珠单抗是一种靶向VEGF的人源化IgG1型单克隆抗体，目前贝伐珠单抗联合化疗是复发转移宫颈癌的一线标准治疗，在LACC中也进行了探索。
RTOG 0417研究[1]是一项贝伐珠单抗联合CCRT治疗LACC的Ⅱ期研究，纳入60例大肿块患者（实际评估49例），3年OS、DFS和局部区域淋巴结转移（loco‐regional failure，LRF）率分别为 81.3%、68.7% 和 23.2%。研究中共有36.7%的患者发生了≥3级的不良反应（3级为26.5%，4级为10.2%）。此项研究为临床Ⅱ期，样本量有限，不良反应值得临床关注，大肿块LACC患者须谨慎选择贝伐单抗联合同步放化疗。
证据级别：低
专家共识度：弱
2. 联合重组人血管内皮抑素
重组人血管内皮抑素为血管抑制类生物制品，其作用机制是通过抑制血管内皮细胞的迁移达到抑制肿瘤新生血管生成，阻断肿瘤的营养供给，抑制肿瘤增殖或转移的目的。
恩度（endostar）是一种重组人血管内皮抑素，主要用于晚期非小细胞肺癌。LACC领域也已经开始初步尝试。
一项Ⅱ期随机对照试验（116例）显示，试验组1年和2年PFS率分别为91.4%和 80.8%，对照组为82.1%和63.5%（P=0.091），两组安全性相似[2]。
另一项随机对照试验结果表明，与对照组（43例）相比，试验组（48例）的CRR提 高（83% vs 65%，P<0.05），ORR和疾病控制率（disease control rate，DCR）差异没有统计学意义（93% vs 90%，95% vs 95%，P>0.05）[3]。试验组中性粒细胞减少（68% vs 44%，P=0.018）、高血压（16% vs 2%，P=0.032）、感染（50% vs 18%，P=0.02）发生率较高。由于缺乏长期随诊数据，如3年PFS、OS，临床研究样本例数较少，证据级别相对较低，适于参加临床研究的患者。
证据级别：低
专家共识度：弱
3. 联合抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体
EGFR单抗代表性药物有两种，一种是西妥昔单抗，另一种是尼妥珠单抗。
西妥昔单抗是人鼠嵌合抗EGFR单抗，通过与EGFR的竞争性结合，阻断细胞内增殖信号转导，从而抑制肿瘤细胞增殖，用于治疗转移性结直肠癌和头颈部鳞癌。
目前西妥珠单抗其在LACC领域的研究是探索性的。
2015年一项78例随机对照Ⅱ期研究，中位随访31个月，西妥昔单抗联合CCRT治疗LACC，2年DFS率（主要终点）为63%（95%CI为49%~80%），对照组为 76%（95%CI 为 63%~91%），两组差异没有统计学意义（P=0.180）[4]。2年OS率试验组为83%（95%CI为72%~96%），对照组为87%（95%CI为76%~98%）。两组安全性相似，均无3级及以上不良反应。
2022年一项21例关于西妥昔单抗不同剂量（250mg/m²或200mg/m²）联合CCRT（顺铂30mg/m²或40mg/m²）的Ⅰ期可行性研究结果显示，患者5年PFS率和OS率分别为57.5%和58.5%。西妥昔单抗250mg/m²联合顺铂30mg/m²放化疗时出现1例剂量限制性不良反应（4级肾衰竭），其余患者均能耐受[5]。由于是毒理研究，证据较少，故西妥昔单抗应用于LACC患者尚未纳入指南推荐。
尼妥珠单抗是人源化抗EGFR单抗 ，用于EGFR表达阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。LACC领域的Ⅲ期研究正在进展中。
（注：尼妥珠单抗用于治疗LACC患者，有条件的地区可行 EGFR 表达的检测，无病理类型上疗效与安全性的差异）。
一项多中心随机对照Ⅲ期研究联合CCRT共入组291例患者。试验组（尼妥珠单抗联合 CCRT）147例，对照组144例。结果显示，两组ORR分别为86.3%和76.3%（P=0.028）。两组3级及以上不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）[6]。
另一项前瞻性、多中心、单臂Ⅱ期研究共入组122例有化疗禁忌的老年宫颈癌患者，接受尼妥珠单抗联合放疗。ORR为87.7%（107/122），CRR为 42.6%（52/122），PRR为45.1%（55/122），DCR为92.6%（113/122）[7]。绝大部分不良反应为1‐2 级。
一项meta分析共纳入393例患者[8]，结果显示，尼妥珠单抗联合CCRT组的 CRR（RR=1.34，95%CI为1.08~1.65，P=0.007）、ORR（RR=1.30，95%CI为1.16~1.44，P<0.05）、3年OS率（RR=1.27，95%CI为1.06~1.51，P=0.008）较放化疗组显著提高。两组不良反应发生率（如白细胞减少症、胃肠道反应、放射性膀胱炎和放射性直肠炎）差异没有统计学意义（P>0.05）。综合来看，尼妥珠单抗长期生存数据如3年OS率及短期疗效如 ORR 均表明，试验组具有临床获益且安全可靠，故推荐尼妥珠单抗用于LACC 患者。尼妥珠单抗推荐剂量为200~400mg，每周1次，共用6周。
证据级别：低（西妥昔单抗）、中（尼妥珠单抗）
专家共识度：弱（西妥昔单抗）、强（尼妥珠单抗）
▲靶向药物联合CCRT治疗LACC研究汇总
在过去十年里，ICI引领了恶性肿瘤治疗模式的转变，重塑了肿瘤治疗的格局。宫颈癌领域，ICI亦备受关注。
对于ICI联合CCRT治疗应用，有条件的地区可行PD‐L1、肿瘤突变负荷（TMB）的检测，以便精准用药。
纳武利尤单抗是PD‐1受体的全人源单克隆抗体，是第一个获得临床批准的免疫疗法。用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌、复发或转移性头颈部鳞癌、晚期胃癌等。
2022年，ASCO大会上报道了纳武利尤单抗联合CCRT治疗LACC的Ⅰ期临床研究（16例）[9]。ORR为93.8%（15/16），CRR为50%（8/16），PRR为 43.75%（7/16），2年PFS率为75%（95%CI为56.5%~99.5%）。15例可评估剂量限制性不良反应（DLT）的患者中，3例出现了DLT事件：2例为3级低血压，1例为3级急性肾损伤。DLT评估期间无患者死亡。由于是Ⅰ期研究，样本量少，正在探索阶段，还有待大样本随机对照临床研究数据证实，故不推荐纳武利尤单抗用于LACC患者。
卡瑞利珠单抗是我国自主原研的人源化抗PD‐1单抗，用于晚期肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌和霍奇金淋巴瘤。
2022年，ESMO会议报道一项卡瑞利珠单抗联合CCRT治疗LACC患者的Ⅱ期研究，结果显示CRR、ORR和DCR分别为28%（7/25）、96%（24/25）和 100%（25/25）[10]。最常见的免疫相关不良事件是反应性毛细血管增生症（92.0%），其次是肠炎（80.0%）和贫血（56.0%），均为1‐2级。≥3级的不良反应发生率为 16.0%（4/25）。长期生存数据尚需进一步研究获得。
度伐利尤单抗是一种人源化的PD‐L1单抗，用于一线治疗晚期肝癌、不可切除局部晚期或转移性膀胱癌、晚期胆道癌、广泛期小细胞肺癌。
LACC领域目前已发布Ⅲ期研究。这是一项随机、多中心、双盲Ⅲ期临床研究（CALLA试验），共纳入714例高危LACC 患者，随机接受度伐利尤单抗或安慰剂联合CCRT，主要终点是研究者评估的PFS[11]。2023年随访结果显示，两组的中位PFS期均未达到。度伐利尤单抗组12个月PFS率为76.0%（95%CI为71.3%~80.%），安慰剂组为73.3%（95%CI为68.4%~77.5%）。度伐利尤单抗组和安慰剂组中最常见的3‐4级不良事件是贫血［76/385例（19.7%）比56/384例（14.6%）］，以及白细胞减少［39/385例（10.1%）比49/384例（12.8%）］。接受度伐利尤单抗治疗的106/384例（27.6%）患者和接受安慰剂治疗的89/385例（23.1%）患者发生了严重不良事件。
由于Ⅲ期研究目前是失败的结果，尚未将免疫治疗联合放化疗作为推荐治疗选择。
帕博利珠单抗用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、食管癌、头颈部鳞癌和转移性高微卫星不稳定性或错配修复基因缺陷型结直肠癌。
2020年，Ⅱ期随机试验评估帕博利珠单抗联合CCRT治疗LACC的安全性，A组为CCRT后给予帕博利珠单抗，B组为CCRT期间给予帕博利珠单抗[12]。结果显示，88例患者中52例完成了治疗。与治疗相关的2级及以上不良反应发生率为88%。1级以上腹泻发生率65%，两组差异没有统计学意义（A组63%比B组68%）。另有2例患者经历了3次剂量限制性不良反应事件。整体而言，80%以上的患者均完成了帕博利珠单抗联合CCRT的治疗，不良反应可控。
2023年，ESMO年会发布帕博利珠单抗联合CCRT用于LACC Ⅲ期随机对照临床研究的期中分析结果[13]。纳入高危LACC患者（高危LACC定义为根据FIGO 2014版临床分期为ⅠB2‐ⅡB期淋巴结阳性或Ⅲ‐Ⅳ期）1060例 。中位随访时间为17.9个月。试验组和对照组2年PFS率分别为67.8%和57.3%（HR=0.70，95%CI为0.55~0.89，P=0.002）。2年OS率分别为87.2%（95%CI为 82.4%~90.8%）和 80.8%（95%CI为74.8%~85.5%）。≥3级的不良反应试验组为67.0%，对照组为60.0%。此项Ⅲ期临床试验的中期结果显示，帕博利珠单抗用于局部晚期高危LACC患者的治疗获益，给免疫治疗联合CCRT带来新的思路，期待长期随访结果获得更强证据级别，在鼓励患者纳入临床研究的同时应关注免疫联合 CCRT 的不良反应。推荐帕博利珠单抗200mg联合CCRT每3周1次，用药5个周期，然后以帕博利珠单抗400mg，每6周1次，用药15个周期。
证据级别：低（纳武利尤单抗）、低（卡瑞利珠单抗）、低（度伐利尤单抗）、高（帕博利珠单抗）
专家共识度：弱（纳武利尤单抗）、弱（卡瑞利珠单抗）、强（度伐利尤单抗）、强（帕博利珠单抗）
2023年，ESMO大会一项随机、对照Ⅲ期研究纳入500例LACC患者，探索CCRT前联用诱导化疗（IC）的疗效与安全[14]。
该研究中位随访64个月。研究分为CCRT联合诱导化疗（6周卡铂联合紫杉醇80mg/m²）试验组和CCRT对照组。结果显示，诱导化疗/CCRT组5年PFS率为73%，对照组为64%（HR=0.65，95%CI为0.46~0.91，P=0.013），相应的5年OS率分别为80%和72%（HR=0.61，95%CI为0.40~0.91，P=0.040）。两组≥3级不良事件分别为59%、48%。
此项研究表明，诱导化疗后再行CCRT可显著改善LACC的PFS和OS。这项研究表明，CCRT前施行诱导化疗是可行的方案，也为联合免疫或靶向治疗奠定了基础。
证据级别：高
专家共识度：强
目前为止，LACC同步放化疗前ICI新辅助治疗方面的临床研究正在探索中。
阿替利珠单抗用于转移性非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌、转移性三阴性乳腺癌和晚期膀胱癌。
2022年，SGO会议报道了阿替利珠单抗（PD‐L1单抗）联合CCRT用于淋巴结阳性 LACC 患者的Ⅰ期研究（40例）[15]。该研究分为两个队列：其一为CCRT治疗前给予1个周期（3周方案）的阿替利珠单抗，CCRT期间联合2个周期的阿替利珠单抗，ORR为69%，2年DFS为79%；其二为CCRT期间联合3个周期的阿替利珠单抗，ORR 为 40%，2年DFS为59%。3例（8%）患者出现DLT，分别为1例免疫相关性结肠炎、1例非免疫相关结肠炎和1例血小板减少症，7例患者出现≥3级的不良反应。由于是Ⅰ期试验，样本量较少，临床结果证据级别不高，期待进一步探索新辅助免疫治疗的疗效。
理论上PD‐1抑制剂和CTLA‐4抑制剂同时使用具有协同增效作用，PD‐1抑制剂解除效应T细胞的抑制性免疫状态，CTLA‐4抑制剂降低调节性T细胞对T效应细胞的抑制作用，从而充分激活效应T细胞。PD‐1可以与CTLA‐4共同限制CD28共刺激，抑制T细胞活化。
一项使用抗PD‐1单抗联合抗CTLA‐4单抗的Ⅱ期研究，纳入40例LACC患者（FIGO 2018分期标准，病理分期为ⅠB3‐ⅣA期）[16]。诱导方案为以1个周期的纳武利尤单抗3mg/kg（第1天、第15天，2周方案）联合伊匹木单抗（CTLA‐4 单抗）1mg/kg（第1天）进行治疗，之后再行CCRT。维持阶段以纳武利尤单抗28d总剂量为480mg方式使用，维持6个月。结果显示，诱导结束时的 CRR为0%，CCRT结束时的CRR为62.5%，研究结束时的CRR为82.5%。研究中共计3例患者发生与免疫检查点抑制剂相关的≥3级不良事件。
双药免疫治疗仍需谨慎考虑，免疫治疗联合靶向治疗是目前临床研究热点之一。
一项卡瑞利珠单抗在新辅助领域治疗 LACC患者的多中心、开放标签、单臂、前瞻性Ⅱ期研究共纳入83例患者，实际评估78例[17]。诱导方案为1个周期的顺铂（75~80mg/m²，静脉注射）加白蛋白‐紫杉醇（260mg/m²，静脉注射），随后联合2个周期的卡瑞利珠单抗（200mg，静脉注射，3周方案）治疗，每次治疗间隔3周。其中病情稳定或进展的患者接受同步放化疗，部分缓解或完全缓解的患者进行根治性手术。
截至2023年6月的研究结果显示，主要研究终点ORR为100%，其中14例完全缓解（17.95%），64例部分缓解（82.05%），30例（39.47%）pCR，17 例（22.37%）需要术后辅助治疗。诱导化疗期间，35例（44.87%）患者经历了≥3级不良事件。
截至2023年12月发表的研究结果显示，85例患者中，83 例（98%）患者出现客观缓解，其中16例（19%）患者完全缓解 ，67例（79%）患者部分缓解。新辅助化疗免疫治疗期间最常见的3‐4级治疗相关不良事件是淋巴细胞减少（25%）、中性粒细胞减少（12%）和白细胞减少（8%）。未发生严重不良事件或与治疗相关的死亡。
此项研究表明，卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗治疗LACC的ORR和pCR率高，不良反应可控，在一定程度上可降低术后辅助治疗的需要。但由于研究例数较少，仍需要进一步临床研究。
证据级别：低（阿替利珠单抗）、低（纳武利尤单抗）、低（伊匹木单抗）、低（卡瑞利珠单抗）
专家共识度：弱（阿替利珠单抗）、弱（纳武利尤单抗）、弱（伊匹木单抗）、弱（卡瑞利珠单抗）
NRG‐GOG9929研究首次探索局部晚期淋巴结阳性宫颈癌患者CCRT后伊匹木单抗维持治疗，确定最大耐受剂量及安全性。
该研究入组32例，实际治疗21例。患者以伊匹木单抗两种剂量方式接受治疗：3mg/kg和10mg/kg，每3周1次×4次。结果表明，部分患者不能耐受CCRT后伊匹木单抗维持治疗（21例中2名患者出现3级不良反应）。Ⅰ期研究数据表明，12个月PFS率为81%，12个月OS率为90%。试验结果发现患者的T细胞可诱导共刺激因子表达明显上调，并且CCRT增加了CD4+和CD8+T细胞上PD‐1的表达，研究认为放射治疗诱导免疫原性细胞死亡，从而导致肿瘤定向T细胞的潜在激活[18]。
CCRT后维持治疗目前无论是靶向治疗、免疫治疗亦或免疫靶向治疗均尚未得到公认结论。
证据级别：低（伊匹木单抗）
专家共识度：弱（伊匹木单抗）
▲局部晚期宫颈癌同步放化疗联合免疫治疗的研究汇总
截至2023年11月，ClinicalTrials.gov 官网上登记在研的Ⅰ‐Ⅲ期研究共9项，关于卡度尼利、volrustomig 和尼妥珠单抗分别开展了一项Ⅲ期临床研究。
卡度尼利和 volrustomig均为 PD‐1/CTLA‐4双抗，尼妥珠单抗是唯一一个正在进行Ⅲ期临床研究的靶向药物，见下图：
▲局部晚期宫颈癌同步放化疗（CCRT）联合靶向、免疫治疗目前正在进行的研究（注：数据源自ClinicalTrials.gov官网，统计截至2023年11月）
