12款癌症疫苗，覆盖肺癌、胰腺癌等上10个癌种…实体瘤全面进入疫苗时代？

学术 2024-11-03 19:49 上海

在人类与疾病抗争的历史中，癌症通常被视为难以攻克的“终极难题”。尤其是晚期癌症，化疗、放疗、靶向药等疗法，虽然在一定程度上延缓了癌症进展，却难以满足癌症治疗的多样化需求。

随着医学技术的不断进步，癌症疫苗——一种通过“教育”人体免疫系统识别、攻击癌细胞的创新疗法，逐渐成为肿瘤治疗的新热点。仅2024年，全球就有多个癌症疫苗在临床试验中取得了重大突破，覆盖肺癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、间皮瘤、脑瘤、黑色素瘤……

这是否意味着：实体瘤治疗全面进入癌症疫苗时代？

一、什么是癌症疫苗？

此处的“癌症疫苗”，并非指预防癌症的疫苗，而是一类治疗型疫苗，旨在激活患者的免疫系统识别、攻击已存在于体内的癌细胞。

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（来源：摄图图）

通过特定的抗原分子或信号，诱导T细胞和其他免疫细胞精准识别癌细胞表面或内部独有的特征，癌症疫苗能够引发针对癌细胞的特异性免疫应答。不同类型的癌症疫苗正在为肿瘤治疗带来新的希望，其中包括靶向DNA或RNA的疫苗（如mRNA疫苗）、病毒样颗粒疫苗和多肽疫苗等。

二、当前癌症疫苗研发进展

近年来，癌症疫苗多点开花，在上10个癌种中展现出令人振奋的治疗前景。具体都有哪些呢？

下面，就为大家盘点2024年备受关注的“12款代表性癌症疫苗”。

1. 头颈鳞状细胞癌：PDS0101疫苗

PDS0101是一款针对HPV16阳性复发或转移性头颈鳞状细胞癌的疫苗。

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会数据显示，PDS0101与PD-1抑制剂Keytruda联合使用，能显著延长患者生存期：约77.4%的患者病情得到了控制，约35.8%的患者肿瘤缩小甚至完全消失。

HPV16阳性头颈鳞状细胞癌是一类由HPV病毒引起的癌症，常发生在口腔、喉咙等部位。很多患者在治疗后仍有复发或转移的风险，一旦复发或转移，现有疗法效果不佳，患者亟需更有效的治疗手段。

PDS0101疫苗的出现，无疑给高复发风险的晚期头颈癌患者带来了希望。

2. 乳腺癌：Bria-IMT疫苗

Bria-IMT是一款主要针对晚期或脑转移患者的新型乳腺癌疫苗。

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（来源：BriaCell公司官网截图）

数据显示，在1/2期临床试验（NCT03328026）中，Bria-IMT联合PD-1抑制剂Pembrolizumab或Retifanlimab-dlwr，展示出对晚期乳腺癌具有显著的抗肿瘤作用。纳入试验的患者此前已经接受了大量治疗，肿瘤出现耐药进展，但新疗法依然疗效显著，一位患者经过8个月治疗后，脑转移完全消失。

脑转移是晚期乳腺癌患者常见的转移类型之一，尤其是HER2阳性或三阴性乳腺癌患者，很易发生脑转移。而脑转移的治疗非常具有挑战性，很多药物难以“入脑”，因此迫切需要新的治疗手段。

3. 结直肠癌：GRANITE疫苗

GRANITE是一款主要作用于微卫星稳定型、转移性结直肠癌患者的新抗原疫苗。

在一项2/3期临床试验中，GRANITE联合常规治疗方案（氟嘧啶和贝伐单抗），比单用常规治疗方案，患者病情恶化或死亡的风险降低了21%；病情相对较轻的患者效果更为显著，病情恶化或死亡的风险降低了38%。

微卫星稳定型癌症，可理解为癌细胞的DNA修复机制正常、遗传信息稳定。

这类肿瘤被称为“冷肿瘤”，对PD-1等免疫检查点抑制剂不敏感，效果有限。而晚期患者在使用化疗等传统治疗一段时间后，病情可能逐渐恶化，需要更多前沿治疗方法。

4. 非小细胞肺癌：BNT116疫苗

BNT116是由德国BioNTech公司开发的、全球头个mRNA肺癌疫苗，主要针对非小细胞肺癌。

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（来源：Oncology THE LANCET官网）

mRNA疫苗的作用原理是：通过mRNA技术将肿瘤相关抗原引入患者体内，由免疫系统产生特定的抗原，从而增强T细胞对癌细胞的反应。形象地说，该疫苗能够为患者的免疫系统发出一条“指令”，告诉它如何识别肿瘤细胞的标志物，当癌细胞出现时，免疫系统就能精准识别并发动攻击。

前不久，由英国国家卫生与护理研究所牵头，在7个国家（英国、德国、匈牙利、波兰、西班牙、土耳其和美国）的34个地点开始进行大规模1期临床试验，共纳入约130名非小细胞肺癌患者，包括尚未接受手术或放疗的早期肺癌患者（2期和3期），以及晚期或复发性肺癌患者（4期）。

试验旨在评估BNT116疫苗的安全性和抗肿瘤活性，包括单独使用，以及与化疗、免疫疗法联合使用。虽然该临床试验尚处于早期阶段，但这是肺癌研究领域的一个重要里程碑，可能为广大肺癌患者带来新的希望，并对未来癌症治疗产生变革性影响。

5. 胰腺癌、结直肠癌等KRAS突变型癌症：ELI-002 7P疫苗

ELI-002 7P是由美国Elicio Therapeutics公司研发的、一款针对KRAS突变型癌症的肽疫苗。

胰腺癌被视为极难治疗的癌症之一，且绝大多数患者存在KRAS基因突变。这种突变共有7种类型，ELI-002 7P疫苗的厉害之处，就在于能针对这7种类型。

在此前完成的1期临床试验中，ELI-002 7P疫苗就显示出了很好的潜力。在20名胰腺癌、5名结直肠癌患者中，84%的患者产生了免疫反应。部分患者反应更加强烈，可能产生更好的抗肿瘤效果。

而且，患者接受ELI-002 2P疫苗治疗后，只有发热、寒战、恶心等轻微副作用。

目前，该疫苗正在进行2期临床试验。美国宾夕法尼亚州利哈伊谷托珀癌症研究所的Suresh Nair博士在接受采访时表示：ELI-002 2P疫苗已展现出巨大潜力，有望改变胰腺癌和其他KRAS突变型癌症的治疗格局。

6.胰腺癌：Autogene cevumeran疫苗

Autogene cevumeran又名BNT122、RO7198457，是由德国生物技术公司BioNTech公司，与美国Genentech公司合作开发的、一款mRNA个体化癌症疫苗，用于胰腺癌患者的术后辅助治疗。

该疫苗能够新生和增加CD8 T细胞的数量，CD8 T细胞在免疫系统中扮演着重要角色，可以识别和消灭癌细胞。

在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员公布了一项突破性进展：16名患者中，有8名（50%）患者对Autogene cevumeran疫苗产生积极反应，其中6名在平均随访3年时，疾病仍未复发。

该研究结果令人鼓舞，有望为这类治疗选择十分有限的患者群体带来新的治疗方法。

7. 黑色素瘤：mRNA-4157（V940）疫苗

mRNA-4157（V940）是由美国Moderna和Merck（默沙东）公司合作开发的、一款个性化mRNA癌症疫苗。

2024年6月3日，2b期临床试验KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201公布的研究结果显示：mRNA-4157（V940）疫苗与PD-1抑制剂Keytruda联用，在肿瘤完全切除的高风险III/IV期黑色素瘤患者中，展现出显著疗效：平均随访3年时，患者疾病复发或死亡的风险降低了49%，发生远端转移或死亡的风险降低了62%。

黑色素瘤患者Angela Evatt是这项试验的受益者。她于2019年确诊晚期黑色素瘤，手术后，于2020年参加了这项临床试验。到2024年，她的癌症仍没有任何复发的迹象，健康状况良好。

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（来源：AIM at Melanoma网站）

8. 黑色素瘤：SCIB1疫苗

SCIB1是一款由英国公司Scancell研发的DNA疫苗，针对不可手术的、转移性黑色素瘤患者。

在13位参与临床试验的患者中，有11人（占比约85%）对治疗产生了良好应答，且未增加额外的副作用。具体表现为：在给药19周后，1名患者肿瘤完全消失，10名患者肿瘤大幅缩小。

SCIBI疫苗同样需要联合PD-1抑制剂（纳武单抗）及CTLA-4抑制剂（伊匹单抗）。

“加入SCIB1确实给患者带来了额外好处，且没有带来疫苗相关的毒性，对纳武单抗联合伊匹单抗的双免疫治疗特别有效。”英国诺丁汉大学免疫学家、癌症免疫治疗教授Durrant介绍说。

9. 胶质母细胞瘤：VBI-1901疫苗

VBI-1901是由美国生物制药公司VBI公司研发的、针对复发性胶质母细胞瘤的疫苗。该疫苗旨在通过靶向两种高免疫原性的巨细胞病毒抗原——gB和pp65，来激发患者自身免疫系统的反应。

在2024年世界疫苗大会上，公布了一项该疫苗1/2期试验的研究结果：在接受VBI-1901治疗的16名可评估患者中：疾病控制率为44%（7人），包括2名患者肿瘤大幅缩小，和5名患者病情稳定。

胶质母细胞瘤是极具侵袭性的恶性原发性脑肿瘤之一，患者的肿瘤通常会在6周内就增长2-3倍。标准疗法是手术切除，然后放疗和化疗。即使进行了积极治疗，肿瘤也可能会迅速进展并具有较高的致死率。

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来源：摄图网

在上述临床试验中，对照组的疾病控制率为0%，所有患者的肿瘤均出现进展，由此可见VBI-1901疫苗的治疗潜力。

10.恶性胶质瘤：DOC1021疫苗

DOC1021是由美国生物技术公司Diakonos研发的一款新型癌症疫苗，目前已获得美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药认定，用于恶性胶质瘤，包括新诊断和难治性的胶质母细胞瘤。

由于恶性程度高，胶质母细胞瘤患者的平均生存期只有15-21个月。但在1期临床试验中，16名接受DOC1021疫苗治疗的患者，治疗两年多后仍有13名至今存活，且大多数患者疾病没有进展。

DOC1021疫苗的独特之处在于：能直接针对患者体内完整的癌症抗原谱，而无需对免疫细胞进行任何基因修改。疫苗利用自然免疫反应，使免疫系统能够识别并摧毁癌细胞，就像对待病毒感染一样。

11. 肝癌：GNOS-PV02疫苗

GNOS-PV02是一款美国生物制药公司Geneos Therapeutics研发的新型癌症疫苗，主要针对晚期肝细胞癌患者。

肝细胞癌是常见的原发性肝癌类型，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一，患者5年生存率低于10%。

在临床试验中，GNOS-PV02疫苗联合PD-1抑制剂Pembrolizumab，针对晚期肝细胞癌患者取得了令人鼓舞的疗效。研究结果发表在Nature Medicine《自然医学》杂志上，并在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上进行了介绍。

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（来源：Nature Medicine官网截图）

在可评估的36名患者中，有8名患者肿瘤大幅缩小，3名患者肿瘤完全消失，客观缓解率为30.6%，比历史数据翻了一倍。

此外，36名患者中有20名患者的病情得到了有效控制，疾病控制率为55.6%，而且仅出现低级别的副作用。

12. 间皮瘤：Galinpepimut-S疫苗

Galinpepimut-S是一款美国SELLAS公司研发的、靶向WT1蛋白的癌症疫苗。

WT1蛋白存在于多种肿瘤类型中，包括恶性胸膜间皮瘤。而恶性胸膜间皮瘤极难治疗，复发或难治的患者平均总生存期只有4-7个月。

2024年1月，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的一项1期研究数据显示，Galinpepimut-S疫苗联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗，将恶性胸膜间皮瘤患者生存期延长了3倍，且安全性良好，几乎无新增的副作用。

具体数据为：在Galinpepimut-S没有产生免疫应答的患者中，平均总生存期为9.0个月，而产生特异性免疫应答的患者，平均总生存期为27.8个月，增加了2倍！相较于标准治疗，联合治疗组患者的生存期更是增加了近3倍！

而且，在产生全面免疫应答的患者中，66.7％的患者肿瘤大幅缩小；而没有产生免疫应答的患者，肿瘤大幅缩小的只有14.3％。

三、癌症疫苗的未来前景

癌症疫苗不仅为不同癌种患者提供了新的治疗选择，还开启了个性化医疗的序章。尤其是以mRNA技术为基础的疫苗，突破了以往疫苗的局限性，可根据患者肿瘤的基因特征定制，激发更精准的免疫反应。

随着癌症疫苗的进一步发展，以下几个趋势值得关注：

1.更多癌种的覆盖：从头颈癌、乳腺癌，到肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤……癌症疫苗适用的癌种范围在逐步扩大。

2.联合疗法潜力无限：多款癌症疫苗与PD-1抑制剂、化疗药物联用后，疗效显著提升。

3.个性化医疗走向成熟：如mRNA-4157的个性化定制设计，使患者的治疗更加精准，副作用减少，未来有望在更多癌种中推广。

4.临床试验加速推进：疫苗研究在全球快速发展，并已进入多个癌种的2期和3期临床试验，未来几年有望迎来一批癌症疫苗上市。

尽管癌症疫苗的研发前景广阔，但挑战依然存在，如免疫逃逸机制的复杂性、研发和制备成本高企等。相信随着技术的进步，癌症疫苗会越来越普及，未来可能成为各类癌症治疗的“标配”辅助，甚至发挥主导作用。

仅从2024年癌症疫苗的临床试验数量和研究进展来看，在实体瘤治疗领域，癌症疫苗的时代可能正在到来！

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