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胰腺导管腺癌(PDAC)目前仍是最具挑战性的人类恶性肿瘤，迫切需要行之有效的治疗手段。值得注意的是，组织因子(TF)在约80%的胰腺导管腺癌病例中均有表达，使其成为极具潜力的治疗靶点。现阶段，一种新型的组织因子抗体偶联药物(TF-ADC，即MRG004A)，在 I/II 期临床试验里，已展现出对胰腺导管腺癌以及三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗效果。不过，组织因子在胰腺导管腺癌的发生发展过程中究竟扮演着怎样的功能及作用，目前尚未完全明晰。
2024年12月10日(当地时间)，复旦大学药学院余科教授团队，于期刊Oncogene发表题为“Tissue factor promotes TREX1 protein stability to evade cGAS-STING innate immune response in pancreatic ductal adenocarcinoma”的论文。该研究首次揭示在胰腺导管癌(PDAC)中TF通过稳定TREX1蛋白导致逃避cGAS-STING免疫反应的机制，提出TF抑制疗法在PDAC治疗中的潜在应用。
研究通过分析患者基因组学和组织芯片建立了TF与cGAS-STING的关系。TF过表达的患者STING信号激活标志物P-STING/P-TBK1水平极低，干扰素诱导基因(ISGs)和免疫效应细胞的数量减少。此外，通过构建小鼠和人源胰腺原位肿瘤模型，给予敲除TF或者TF抗体(HuSC1-39)治疗，抗肿瘤效果显著并极大地促进了肿瘤内部STING信号激活。
图1. PDAC患者中TF过表达与抑制STING通路谱有关
细胞质DNA微核蓄积是触发cGAS-STING先天免疫反应的经典机制，但人们对该调控机制如何在肿瘤中被失效的原因了解甚少。该研究显示PDAC中的TF异常表达能显著降低微核积累，导致cGAS-STING传感链失活。靶向抑制TF后cGAS捕获的胞质微核显著增加，STING信号通路下游CCL5/CXCL10表达显著提高。
图2. 转录因子抑制诱导胞质微核/cGAS积累和STING激活
TREX1是一种核酸外切酶，近期被证明可以抑制肿瘤环境中的先天免疫反应。该研究发现给予TF抑制治疗后可迅速触发TREX1的蛋白降解，从而恢复微核蓄积和STING/TBK1级联的磷酸化及功能活性。
图3. 该研究示意图
该研究明确了TF是PDAC中重要的免疫逃逸调节因子；TF抑制剂治疗将提供一种创新疗法，能促进抗肿瘤免疫微环境重塑和治疗效果。
复旦大学药学院2019级博士生薛茵茵为论文的第一作者，复旦大学药学院余科教授为论文的通讯作者。
注：文中插图源于 Oncogene
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41388-024-03248-1
来 源 复旦大学药学院
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