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维生素B1(硫胺素，thiamine)和维生素B6(吡哆醇，pyridoxine)在正常生长和发育等身体功能中发挥着重要作用。由于不能在人类和其他哺乳动物中从头合成，这些维生素必须依赖膳食摄入，主要靠两种溶质载体SLC19A2和 SLC19A3进行转运。SLC19A2广泛分布于人体组织中，在骨骼肌中高度富集，而SLC19A3在胎盘中含量最高，其次是肝脏、肾脏和心脏。SLC19A2的基因突变会导致硫胺素反应性巨幼细胞贫血综合征(TRMA)，一种以糖尿病、巨幼细胞贫血和感音神经性耳聋为特征的常染色体隐性遗传疾病。SLC19A3突变与韦尼克样脑病(Wernicke’s-like encephalopathy)以及生物素和硫胺素反应性基底神经节疾病(BTBGD)相关，反映了SLC19A3在维持血液和大脑中硫胺素水平方面的关键作用。尽管存在潜在的致命后果，但一些症状可以通过接受高剂量的维生素补充剂来缓解。SLC19A2/A3转运活性也被认为会受某些药物的影响，包括抗糖尿病药二甲双胍、抗抑郁药阿米替林、抗肿瘤药fedratinib和抗生素氨丙啉。因此，长期使用以上药物要跟踪检测B1/B6水平，避免机体因缺乏这些维生素而导致相关症状。
2024年12月30日(当地时间)，复旦大学生物医学研究院屈前辉课题组与中科院生物物理所高璞、张立国团队合作，于期刊Nature Communications发表题为“Substrate transport and drug interaction of human thiamine transporters SLC19A2/A3”的论文。该研究揭示了SLC19A2/A3识别和转运维生素B1和B6及相关抑制剂的分子机制。
SLC19A2/A3蛋白分子量小且缺乏膜外稳定结构域，不利于直接进行冷冻电镜研究。研究者们通过免疫小鼠获得抗体以及理性设计融合标签MPER等手段，成功解析了10个不同功能状态、结合不同底物或抑制剂药物分子的高分辨率结构，包括B1、B6、fedratinib、amprolium、metformin等(图1)。
图1. SLC19A2/A3识别转运VB1/VB6及相关抑制剂的结构基础
以上结构体现了几个共同特征：SLC19A2/A3转运的小分子一般都包含一个胺基嘧啶环；这个胺基嘧啶环被N结构域上的几个芳香族氨基酸识别；三个保守的谷氨酸残基与这哥胺基嘧啶环形成重要氢键相互作用。此外，生化实验发现B1与SLC19A2/A3在pH6条件下的亲和力强于pH7.5，而B6则在pH7.5条件下结合更强，揭示了转运B1和B6受到pH值不同的调节机制。
该工作主要由中科院生物物理所研究生李佩佩、复旦大学生物医学研究院研究生朱之妮等同学共同完成。复旦大学生物医学研究院青年研究员屈前辉、中科院生物物理所研究员高璞、张立国及王勇为通讯作者。该研究还得到了中科院分子细胞科学卓越创新中心李典范研究员的大力支持。
注：文中插图源于 Nature Communications
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41467-024-55359-8
来 源 复旦大学生物医学研究院
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