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出生人口持续下降、不孕不育率不断升高是我国当前面临的严峻的人口形势，卵巢衰老是导致女性生育力下降的主要原因之一。早发性卵巢功能不全(POI)是最常见的女性生殖衰老性疾病，但目前存在病因不明、机制不清和干预手段匮乏等诊疗难题。
2024年11月15日(当地时间)，复旦大学附属妇产科医院唐淑妍、张锋教授团队联合山东大学陈子江院士等多个团队合作，于期刊Journal of Clinical Investigation发表题为“MGA loss-of-function variants cause premature ovarian insufficiency”的论文。该研究为早发性卵巢功能不全的病因解析和干预提供了新靶点。
2023年，复旦大学附属妇产科医院团队与山东大学生殖团队合作，绘制了POI致病变异全景图，发现基因变异贡献率高达23.5%(Nature Medicine, 2023)，为生殖衰老的遗传机制研究和POI的临床诊疗奠定基础。
尽管目前已知POI致病基因已逾百个，但是POI遗传病因高度异质，POI患者的单基因突变携带率不足1%，导致POI的遗传病因诊断率提升缓慢，且难以形成广谱的干预策略。
图1. 基于基因编辑小鼠模型的疾病研究流程示意图
该研究利用1027例POI患者以及2733例对照女性的全外显子组测序数据，首次对全基因组范围内近2万个蛋白编码基因进行了关联分析，鉴定出高频POI致病基因—MGA。该基因的功能丧失性(LoF)突变在POI患者中的携带率达2.6%，并在国内外多中心、多种族POI队列中得到验证，是目前已知外显子组水平突变率最高的POI致病基因。
通过患者家系遗传共分离和基因编辑小鼠等功能实验，证实MGA杂合LoF突变可干扰减数分裂相关基因表达，引发卵泡进行性丢失，最终导致POI。该研究首次采用无偏倚、数据驱动的全基因组策略探索POI致病基因，较常用的候选基因筛选策略更为全面，为POI的遗传学病因研究提供了新思路。
复旦大学附属妇产科医院唐淑妍副研究员为论文的共同第一作者和共同通讯作者。山东大学妇儿与生殖健康研究院陈子江院士、复旦大学医学遗传研究院张锋教授、山东大学秦莹莹教授、华中科技大学同济医院栗妍教授为论文共同通讯作者。山东大学郭婷研究员、复旦大学附属妇产科医院宋成成博士、复旦大学代谢与整合生物学研究院汪凌波研究员、南方医科大学南方医院张俊博士为论文共同第一作者。
注：文中插图源于 Journal of Clinical Investigation
原文链接：
https://doi.org/10.1172/JCI183758
来 源 复旦大学附属妇产科医院
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