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近年来，随着“冷肿瘤”概念的提出，人们逐渐清楚地认识到传统的小分子药物在实现对这些肿瘤的选择性靶向方面存在困难。它们大多以“占据驱动”为作用机制，治疗过程中常存在效率低下、脱靶毒性等问题。而PROTAC的出现，为人们提供了冷肿瘤免疫治疗的新思路。
在冷肿瘤的免疫微环境特征背景下，PROTACs展现出独特的优势，包括解决耐药问题和不可成药靶点等。而针对免疫抑制微环境的独特性和复杂性的靶向PROTAC给药系统仍缺乏完备的指导性综述。
2024年12月11日(当地时间)，复旦大学药学院蒋晨、孙涛，于期刊Journal of Controlled Release发表题为“PROTAC Delivery in Tumor Immunotherapy : Where Are We and Where Are Going?”的综述文章。该综述针对“冷肿瘤”的免疫治疗现状及基于PROTAC递药系统设计的最新进展，期望提供一种新的冷肿瘤治疗范式。
文章首先对冷肿瘤免疫治疗进行了详尽的叙述，总结了冷肿瘤形成的原因，强调了使用免疫疗法治疗冷肿瘤的挑战和迫切需要开拓创新的治疗策略来对抗免疫逃避。随后，课题组转向PROTACs(蛋白降解靶向嵌合体)，阐明该类分子具有的“事件驱动”机制，以及其降解“不可成药靶点”的潜力，揭示了PROTAC在冷肿瘤治疗策略开发中的应用前景。
然而，由于溶解性差、渗透性低、系统生物利用度低、生物分布非特异性以及Hook效应等问题，大多数PROTAC分子难以进入人体临床试验。而药物递送系统能够有效改善PROTAC分子的一些局限性，主要包括提高其物理化学性质，以及作为运输载体增加组织特异性。
图1. 冷肿瘤免疫治疗策略示意图
在最后，文章重点介绍了多种PROTAC递送系统，包括纳米颗粒、前药策略、基于蛋白质和核酸的递送系统，以及这些PROTAC递送系统在新药研究开发中的具体应用。以上药物递送系统能够装载PROTAC分子，增加其在体内的有效浓度，并延长其循环时间，提高稳定性和持久性，使得PROTAC能够针对性地作用于特定的病变部位，增强治疗的针对性。同时论文还讨论了设计这些递送系统时需考虑的原则，以及如何通过这些系统实现PROTAC技术从实验室到临床应用的转化。该综述引用近150篇高水平文献，对该领域近十年的研究进展进行了详尽综述，对该领域的研究具有实际的参考价值。
复旦大学药学院22级本科生李依阳、吴亦可、高斯涵为论文的共同第一作者，孙涛副教授、蒋晨教授为论文的通讯作者。
注：文中插图源于 Journal of Controlled Release
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.11.076
来 源 复旦大学药学院
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