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EB病毒(EBV)感染与包括胃癌在内的多种恶性肿瘤存在相关性。EBV感染的胃癌亚型(EBV-associated gastric cancer, EBVaGC)多发于贲门，约占胃癌总发病率10%，且该亚型胃癌可能对抗PD-1/PD-L1免疫治疗更加敏感。目前猜测EBV可能通过天然免疫信号通路及微泡分泌等过程参与调控胃癌病理，但其在胃癌发生发展以及治疗转归过程中的确切功能作用和具体分子机制仍不清楚。
2024年12月4日(当地时间)，复旦大学生命科学学院周兆才、焦石与同济大学附属第十人民医院徐远志合作，于期刊Nature Communications发表题为“Epstein-Barr virus infection upregulates extracellular OLFM4 to activate YAP signaling during gastric cancer progression”的论文。该研究从EBV阳性胃癌分泌的胞外微泡中鉴定到OLFM4蛋白，发现微泡分泌型OLFM4可以作为Hippo信号通路在细胞外的一个抑制性配体，且OLFM4是cGAS-STING信号通路的直接下游靶基因，其表达与EBV阳性胃癌呈显著正相关，是EBV阳性胃癌亚型的潜在诊断标志物。
胞外囊泡在细胞通讯和肿瘤微环境中发挥重要作用。目前人们对外泌体等尺寸较小胞外囊泡的研究已经相当广泛，但对微泡等尺寸较大的胞外囊泡的研究则相对较少。在该课题中，研究人员首先通过定量蛋白质组学技术分析了EBV阳性胃癌分泌的微泡，发现糖蛋白OLFM4在其中显著高表达。进一步通过细胞感染模型，发现EB病毒可直接诱导OLFM4的转录和翻译，从而促进其微泡分泌。更为重要的是，微泡分泌型OLFM4作用于临近胃癌细胞时，可以作为Hippo信号通路在细胞外的一个抑制性配体，通过抑制Hippo激酶活性、增强YAP活性而促进受体细胞的增殖。
图1. EBV感染通过微泡分泌型OLFM4调控Hippo-YAP信号促进胃癌
最后，研究人员进一步解析相关分子机制，发现EBV感染激活cGAS-STING信号通路，使其效应转录因子IRF3入核并结合到OLFM4启动子上，促进OLFM4转录表达，导致更多OLFM4通过微泡方式分泌只胞外。而包含OLFM4蛋白的微泡被靶细胞吸收后可定位于其细胞外膜上，并与Hippo信号通路上游跨膜蛋白FAT1的胞外区直接结合，进而抑制其胞内区招募和激活Hippo激酶，最终导致受体细胞中YAP活性升高。
综上，该研究阐释了EBV通过胞外微泡调控胃癌发生发展的分子机制，鉴定了Hippo信号通路的新型胞外配体，即微泡分泌型OLFM4(图1)。
复旦大学周兆才教授、焦石研究员，同济大学附属第十人民医院徐远志主任和山西省肿瘤医院白文启主任为论文的共同通讯作者；副研究员温福平、助理研究员韩毅、博士后张慧、博士研究生赵章婷、硕士研究生汪雯佳为论文共同第一作者。中山大学附属第三医院邵春奎主任，陈健宁副主任为该研究提供了大力支持。
注：文中插图源于 Nature Communications
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41467-024-54850-6
来 源 复旦大学生命科学学院
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