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据世界卫生组织(WHO)估计，全世界约有3亿人慢性感染乙型肝炎病毒(HBV)，每年因此导致的死亡人数超过80万，是当前面临的重大公共卫生挑战。乙型肝炎病毒(Hepatitis B)属嗜肝DNA病毒科，其基因组为部分双链环状DNA，编码HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒聚合酶和HBx蛋白。HBV的抵抗力较强，但65℃中10小时、煮沸10分钟或高压蒸汽均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。
虽已有预防性疫苗存在，可乙型肝炎依旧是全球范围内慢性肝炎、肝硬化以及肝细胞癌的关键致病因素。目前的治疗手段在清除病毒方面成效有限，因此患者往往需要接受终身治疗。对于乙型肝炎患者而言，抗病毒治疗的理想目标为达成功能性治愈，即持续抑制HBV病毒DNA且血清乙肝表面抗原(HBsAg)消失。然而，慢性HBV感染的治愈极具挑战性，即便历经长期治疗，现有的抗病毒药物治愈率也仅约5%。Xalnesiran是一种小干扰RNA(siRNA)药物，能够靶向乙型肝炎病毒(HBV)基因组保守区域从而沉默多个HBV转录本，在联合或不联合免疫调节剂的情况下，可能对慢性HBV感染患者有效。
2024年12月4日(当地时间)，复旦大学附属华山医院张文宏教授与南方医科大学南方医院侯金林教授、罗氏公司Katerina Glavini博士、上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授、吉林大学第一医院华瑞教授、四川大学华西医院唐红教授等合作，于国际知名杂志期刊《新英格兰医学杂志》The New England Journal of Medicine (IF:96.2) 发表题为“Xalnesiran with or without an Immunomodulator in Chronic Hepatitis B”的论文。该临床研究结果不仅在国际上首次充分、科学地证实了联合病毒抑制和免疫激活双重策略对于提高乙肝治愈率的关键作用，为全球乙肝患者带来了新的治疗选择和希望，同时也彰显了我国科研团队在乙肝治疗领域的卓越成就和深厚实力。
该研究开展了一项2期、多中心、随机、对照、适应性、开放标签平台试验，在接受核苷/核苷酸类似物(NA)治疗后达到病毒学抑制的慢性HBV感染者中进行为期48周的的治疗，159名感染者被随机分为5组，分别接受100 mg Xalnesiran(第1组)、200 mg Xalnesiran(第2组)、200 mg Xalnesiran+ 150 mg Ruzotolimod(第3组)、200 mg Xalnesiran+180 μg聚乙二醇干扰素α-2a(第4组)、单独使用核苷/核苷酸类似物(NA)(第5组)，5组感染者均每天口服核苷/核苷酸类似物(NA)。
Xalnesiran每4周皮下注射一次，为期48周，Ruzotolimod(一种TLR7激动剂)隔天口服一次，2个周期各12周(第13-24周和第37-48周)。聚乙二醇干扰素α-2a每周皮下注射一次，持续48周。在治疗后48周随访期间，所有参与者都要继续每天口服NA，至少48周，直到达到NA停药标准为止，并对停止NA治疗的参与者进行严格监测，如果符合重新开始治疗标准，则重新开始NA治疗。
在总计159名参与者中，各分组人数依次为30、30、34、30和35名。其中，治疗结束24周后达到主要疗效终点的情况如下：第1组有7%的参与者达标，第2组达标比例为3%，第3组为12%，第4组则有23%的参与者达到，而第5组无参与者达到该主要疗效终点。
图3. 治疗结束后24周HBsAg丢失
在治疗结束后24周时，第1至第5组分别有3%、0%、3%、20%和0%的参与者发生了HBsAg血清学转换。有伴或不伴血清学转换的HBsAg转阴仅发生于筛查HBsAg水平低于1000 IU/ml的参与者。
在第1至第5组中，分别有17%、10%、18%、50%和6%的参与者发生了3级或4级不良事件，最常见的不良事件是丙氨酸转氨酶水平升高。
图4. 3或4级不良事件
总的来说，在接受核苷/核苷酸类似物(NA)治疗后出现病毒学抑制的慢性HBV感染参与者中，在治疗结束后24周时，有相当大比例的参与者接受Xalnesiran联合免疫调节剂治疗后出现HBsAg转阴，但3级或4级不良事件并不少见。
注：文中插图源于 The New England Journal of Medicine
原文链接：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2405485
来 源 复旦大学附属华山医院
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