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多细胞生物发育过程依赖于基因的时空特异性表达，该过程受到谱系特异性转录因子与增强子等功能性顺式转录调控元件(cis-regulatory elements, CRE)的调控。2020年，DNA元件百科全书(ENCODE)计划通过系统绘制小鼠胎儿发育的多组织多发育阶段的转录与表观遗传图谱，注释了数十万个发育相关的CRE元件。然而，大部分CRE调控的靶基因尚不明确。
染色质远程互作是基因组复杂转录调控机制中的重要一环，增强子通过染色质远程互作与目标调控基因自空间中形成物理互作。利用高通量测序技术检测发生在增强子与启动子间的染色质远程互作是识别增强子靶基因的有效手段。然而，目前尚缺乏对小鼠胎儿发育阶段的染色质远程互作的系统性研究。
2024年12月16日(当地时间)，复旦大学生命科学学院于淼团队，于期刊Nature Structural & Molecular Biology发表题为“Integrative analysis of the 3D genome and epigenome in mouse embryonic tissues”的论文。该研究使用H3K4me3 PLAC-seq技术，绘制了首个以启动子为中心的多组织与多阶段的小鼠胎儿组织染色质远程互作图谱。
该研究在7种小鼠胎儿组织和前脑的6个发育阶段中，共检测到了248,620个以启动子为中心的染色质远程互作，涉及14,138个蛋白编码基因，揭示了启动子参与的染色质远程互作在小鼠胎儿发育过程中的时空动态特征。
图1. 含有精神分裂症相关非编码遗传变异的潜在增强子及其远程互作基因
通过将染色质三维组学数据与来自相同组织的转录组与表观遗传多组学数据进行整合分析，研究团队从已注释的发育相关cCRE中进一步识别了15,098个候选增强子，并对其调控的靶基因进行了系统注释。这些小鼠胎儿cEnhancer的人直系同源增强子区域富集多种疾病风险相关的非编码遗传变异，展示了小鼠胎儿多组学数据在人类疾病相关非编码遗传变异功能机制解读中的重要价值。
复旦大学生命科学学院于淼青年研究员、加州大学圣地亚哥分校表观基因组学中心副主任Nathan R. Zemke博士以及复旦大学生命科学学院的博士生陈紫茵为论文的共同第一作者。于淼青年研究员、克利夫兰诊所基金会勒纳研究所胡明教授，美国加州大学圣地亚哥分校医学院教授、表观基因组学中心主任任兵教授为共同通讯作者。来自劳伦斯伯克利国家实验室的Diane Dickel, Axel Visel和Len Pennacchio教授为该研究做出重要贡献。
注：文中插图源于 Nature Structural & Molecular Biology
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41594-024-01431-2
来 源 复旦大学生命科学学院
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