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肝内胆管癌(ICC)在原发性肝癌中位居第二，在中国和东南亚地区发病率颇高，在肝脏恶性肿瘤中占比高达20%，在所有消化系统恶性肿瘤中占3%。它是一种极具侵袭性且致命的疾病，5年总生存率(OS)仍维持在9%左右。只有20%-30%的患者在可切除阶段被确诊，然而即便经过手术切除，其5年总生存率也仅约为20%-35%。因此，迫切需要探索更有效的ICC治疗方案。
2024年11月28日(当地时间)，复旦大学附属中山医院曹鑫、夏景林、方圆，于期刊Advanced Science发表题为“Synthetic Retinoid Sulfarotene Selectively Inhibits Tumor-Repopulating Cells of Intrahepatic Cholangiocarcinoma via Disrupting Cytoskeleton by P-Selectin/PSGL1 N-Glycosylation Blockage”的论文。该研究团队研发出的一种新型合成维甲酸(WYC-209,SFT)选择性抑制ICC肿瘤干细胞，可能是一种有望打破肝内胆管癌临床困境的药物。
肿瘤再生细胞(TRCs)代表着癌细胞中具有自我更新能力且致瘤性很强的一个亚群，它们在癌症的关键事件中起着至关重要的作用。这些关键事件包括维持增殖、抵抗细胞死亡、远处转移、免疫逃逸、代谢重编程、衰老相关分泌表型以及耐药性等等。针对表现出与癌症干细胞(CSCs)相似特性的肿瘤再生细胞进行靶向治疗，有望为包括肝内胆管癌(ICC)在内的各类癌症开发出有效的治疗方法。
为了清除这些肿瘤再生细胞，研究团队研发出了一种新型合成维甲酸(WYC-209, SFT)。在体外和体内评估(包括患者来源的异种移植模型，即PDX模型)中，它对多种癌症类型(包括肝细胞癌(HCC)、黑色素瘤以及胃癌等)的肿瘤再生细胞均表现出了出色的抑制作用，它可作为一种潜在的靶向肿瘤再生细胞的分子。
图1. 硫福罗汀在ICC-TRC中通过RARɑ减少SELP的转录
在该研究中，研究团队证实了SFT能有效抑制肝内胆管癌的肿瘤再生细胞(ICC-TRCs)以及由肝内胆管癌肿瘤再生细胞构建的异种移植肿瘤。从机制层面来讲，SFT促进了视黄酸受体α(RARɑ)从细胞质向细胞核的转运，进而抑制了SELP(P-选择素基因)的转录，降低了P-选择素的表达。
此外，SFT直接与岩藻糖基转移酶8(FUT8)结合，削弱了其酶活性，它反过来又抑制了P-选择素糖蛋白配体1(PSGL1)的核心岩藻糖基化。配体-受体相互作用的破坏以及糖基化模式的改变，使得PSGL1对细胞骨架的调控出现紊乱，最终导致肝内胆管癌肿瘤再生细胞(ICC-TRCs)死亡。
综上，该研究结果为抑制P-选择素糖蛋白配体1(PSGL1)相互作用以及改变PSGL1糖基化模式提供了一种策略，该策略能够破坏细胞骨架完整性，进而清除肝内胆管癌中的肿瘤再生细胞(ICC-TRCs)。
注：文中插图源于 Advanced Science
原文链接：
https://doi.org/10.1002/advs.202407519
来 源 复旦大学附属中山医院
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