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全球人口老龄化水平正不断上升，与年龄相关的神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病)负担持续上升，而大脑衰老是其最重要的风险因素之一。随着年龄增长，大脑稳态调控能力逐渐下降，伴随神经元丢失、神经炎症增强和蛋白质稳态紊乱等一系列病理生理改变。发现大脑衰老的关键生物标志物及其动态演变轨迹，对于理解大脑衰老机制，实现神经退行性疾病的早期诊断和干预具有重要意义，并为脑健康老化提供了新思路。
2024年12月9日(当地时间)，复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜研究员团队与附属华山医院郁金泰教授等团队合作，于期刊Nature Aging发表题为《血浆蛋白质组学揭示大脑衰老的生物标志物及动态变化》(Plasma proteomics identify biomarkers and undulating changes of brain aging)的论文。并被编辑以《衰老：揭示与大脑衰老相关的关键蛋白质》(Aging: Uncovering key proteins linked to brain aging)为题，选为研究亮点(Highlight)和媒体发布(Press Release)。该研究基于多模态脑影像与人工智能算法建立量化脑衰老过程的大脑衰老时钟模型，结合大规模蛋白质组学数据，发现与大脑衰老密切相关的新生物标志物，进一步揭示了大脑衰老的演化模式，发现衰老过程中的显著波动峰值出现在脑龄57、70和78岁三个关键年龄节点。
Nature主刊同一天以《你的大脑衰老有多快？血液蛋白质提供了重要线索》(How fast is your brain ageing? Proteins in blood offer clues)为题对该研究工作进行重点介绍，认为该工作“发现了可用于监测大脑衰老的生物标志物，从而为揭示治疗痴呆及其他与年龄相关的大脑疾病的方法提供了依据”。
研究团队基于英国生物银行数据库(UK Biobank)队列中10,949名健康受试者的1,705个多模态磁共振脑影像表型，包括结构磁共振、功能磁共振、磁敏感和弥散张量成像等数据进行建模，利用机器学习算法建立量化大脑衰老进程的衰老时钟模型(图1)。进一步将大脑衰老时钟模型与大规模血浆蛋白质组学(2,920种蛋白)进行关联分析，发现BCAN，GDF15等13个与大脑衰老关联的蛋白质，并在随访数据中证实了结果的鲁棒性。此外，研究团队进一步通过生信分析发现以上蛋白在应激、组织稳态和神经再生的通路中富集，并在脑组织不同细胞类型中存在特异的表达模式(图2)。
图1. 课题研究思路
共同通讯作者程炜研究员表示：“既往针对衰老的研究往往基于受试者的实际年龄，然而，这种方法无法全面反映大脑的生物学衰老状态。该研究采用数据驱动的方式，结合多模态脑影像数据和人工智能算法，成功构建了大脑衰老时钟模型，相比传统的实际年龄，这一时钟能够更准确地反映大脑的生物学衰老过程。此外，我们还将血浆蛋白质组学数据与脑影像数据结合，数据驱动挖掘出一系列与大脑衰老密切相关的关键生物标志物。”
图2. 大脑衰老时钟模型及2,920种血浆蛋白质与其的关联
研究团队进一步探讨了这些大脑衰老时钟相关蛋白对大脑相关表型的影像。通过血浆蛋白质水平与脑结构的相关性分析，发现BCAN和KLK6与额叶、颞叶、海马等多个皮层和皮层下结构存在显著关联，而GFAP主要与白质高信号体积及白质纤维束结构相关(图3)。
图3. 大脑衰老相关蛋白与脑结构的关联分析
通过生存分析，发现以上血浆蛋白质与未来新发全因痴呆、阿尔茨海默病、血管性痴呆、脑卒中、抑郁等脑疾病的风险存在显著关联，其中BCAN浓度每增加1个标准差，全因痴呆风险降低39%，阿尔茨海默病风险降低38%，脑卒中风险降低29%(图4)。
图4. 大脑衰老相关蛋白与新发脑疾病的生存分析
为进一步刻画大脑衰老的动态变化过程，研究团队还绘制了大脑衰老时钟关联蛋白随大脑衰老的变化轨迹，并通过聚类算法识别出以上蛋白呈现六类不同的演变模式，并且近三分之一的蛋白质在脑衰老过程中呈现非线性的变化模式，其水平在脑衰老早期即出现显著改变，并代表细胞外基质组成、失巢凋亡、细胞-细胞黏附等生物学功能(图5)。
图5. 大脑衰老过程中血浆蛋白质的波动变化
最后，通过差异表达-滑动窗口分析，研究团队进一步阐明了大脑衰老在57、70和78岁存在3个蛋白质水平变化高峰，可能是“大脑断崖式衰老”的时间点，其中57岁的高峰主要与代谢过程和精神健康特征有关，70岁的高峰与脑结构和痴呆及卒中等脑疾病的关联最为显著，而78岁的高峰与JAK-STAT等炎症信号通路有关(图6)。
图6. 大脑衰老过程中差异表达血浆蛋白质高峰及其生物学功能
共同通讯作者郁金泰教授指出：“大脑衰老是复杂的非线性变化过程，在特定年龄阶段会出现显著的“断崖式衰老”现象。我们研究发现脑龄57、70和78岁是大脑功能急剧下降的关键节点，而特定蛋白质的急剧变化可能是脑功能快速退化的关键驱动因素。这一发现为理解脑衰老的分子机制提供了重要的科学依据，也为脑衰老相关疾病提供了新的生物标志物和潜在治疗靶点，不仅有助于实现神经退行性疾病的早期诊断与精准干预，还为制定改善群体脑健康的策略和推动公共卫生干预提供了重要参考。”
程炜研究员表示：“复旦大学近年来聚焦AI for Science科学研究范式，我们这个工作就是典型的AI赋能的脑科学研究，通过理工医交叉融合系统揭示了脑衰老的标志物及其演化规律，该成果不仅深化了我们对衰老机制的理解，也为衰老相关疾病的防治提供了新的科学依据和技术路径，具有重要的临床应用价值。”
尽管脑衰老是一个复杂且无法避免的生物学过程，但该研究有望帮助研究者更好地监测和预防脑衰老，从而改善生活质量。未来，通过简单的外周血检测，研究者或许能够预测“脑年龄”。通过分析血液中的特定标志物，可以估算大脑的实际年龄，这些标志物的变化不仅能反映大脑健康状况，还能发现脑衰老的早期信号。借助该方法，研究者能够及时捕捉大脑问题的早期迹象，甚至在症状出现之前采取干预措施。通过制定个性化的预防和干预计划，可有效延缓脑衰老。例如，保持规律运动、均衡饮食、优质睡眠以及良好的压力管理，都有助于促进大脑更健康地衰老。这些个性化策略不仅能降低认知能力下降的风险，还能显著提升整体生活质量。总之，随着科技的发展，未来研究者有望通过更简单、有效的方式监测大脑健康，并通过量身定制的预防和干预措施，实现健康脑衰老，进一步提升老年生活质量。
复旦大学附属华山医院博士生柳伟仕为论文第一作者。复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜研究员，复旦大学附属华山医院郁金泰教授、郑州大学第一附属医院许予明教授为论文共同通讯作者。
注：文中插图源于 Nature Aging
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s43587-024-00753-6
来 源 复旦大学类脑智能科学与技术研究院
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