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慢性疼痛常合并焦虑等情绪障碍，加剧疼痛，使临床干预更加复杂。外侧缰核(Lateral habenular, LHb)被认为在调控疼痛感知以及焦虑、抑郁等负性情绪方面起着关键作用。既往研究普遍认为，LHb的功能主要由其谷氨酸(Glutamate, Glu)能神经元主导。
作者课题组的前期一系列工作也表明，LHb的Glu能神经元过度活跃介导三叉神经损伤导致的慢性痛及伴发焦虑的发生。近期研究识别出LHb中一群关键的GABA能抑制性神经元。虽然数量较少，这些神经元对多种行为(包括攻击、动机和逃避反应)具有重要影响。关于以上GABA能神经元的投射模式，目前仍存在争议：一些研究认为它们主要形成局部连接，另一些则提出它们投射到远处脑区。那么LHb GABA能神经元是否可抑制核团内部Glu能神经元的过度活跃，从而抑制疼痛伴发焦虑的发生，且其是否同时存在核团外的投射参与该调控，是非常值得研究的问题。
2024年11月20日(当地时间)，复旦大学基础医学院褚玉霞/王彦青，于期刊PNAS发表题为“Differential modulation of pain and associated anxiety by GABAergic neuronal circuits”的论文。该研究揭示了LHb GABA能神经元可通过不同的神经环路分别调控慢性痛及伴发的焦虑，且植物激素β-谷甾醇可通过雌激素受体α(ESRα)激活该类神经元从而缓解疼痛及伴发的焦虑，为开发天然、安全的镇痛抗焦虑药物疗法提供了新靶标和新思路。
该研究利用行为学、电生理、光遗传学及化学遗传学等多种干预手段和研究方法，阐明了LHb中的GABA能神经元通过特定的核团外及核团内投射，分别调控慢性疼痛及伴发焦虑的神经环路机制。且植物激素β-谷甾醇可作用于ESRα激活这类神经元，产生镇痛和抗焦虑的作用(图1)。该发现加深了对疼痛伴发焦虑的神经机制的理解，为共病状态的靶向治疗提供了重要理论依据和参考。
图1. 该研究的图文概述
需要注意的是，同一核团内部，仅激活GABA能神经元末梢而不激活胞体，它也是神经科学研究中的常见方法学难题。研究团队巧妙地采用了间接的方法来实现该目的，期待未来技术的进步能够克服该限制。此外，未来的研究中可进一步阐明LHb中参与慢性痛及伴发焦虑调控的GABA能神经元的具体亚型。植物激素β-谷甾醇的显著镇痛及抗焦虑效果，如能实现从啮齿类到人类的临床转化，将对疼痛焦虑共病的临床治疗突破具有重大意义。
复旦大学基础医学院褚玉霞副教授和王彦青教授为共同通讯作者，陈藤为第一作者。
注：文中插图源于 PNAS
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2409443121
来 源 复旦大学基础医学院
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