▲ 司美格鲁肽等GLP-1类药物的走红，也建立在全球性的肥胖趋势和“以瘦为美”的社会文化背景之上。（视觉中国 / 图）
“50年前，我预感到GLP-1可能会发展成为一款‘超级糖尿病药物’，但从未设想过它会和肥胖问题捆绑在一起。”
“有人批评，有人赞美，但无论如何，它已经越过某个临界点，真正被推上了台面。”
提高GLP-1药物减重效果的新思路是“增加靶点”：往枪里装入的子弹越多，越容易找到正确的受体，实现更大的减重幅度。问题是：应把哪种子弹装入枪里？它会带来更多临床收益还是安全性风险？
南方周末记者 | 黄思琪
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南方周末实习生 | 谭梓莜
责任编辑 | 曹海东
nfzmgreen@126.com
多年以后，面对全球性减肥热潮，86岁的哈佛医学院教授、美国国家科学院院士乔尔·哈本纳（Joel Habener）还是会想起近半个世纪前，年轻的自己和新招的一批科学家在麻省总医院研究糖尿病药物的情景。
“50年前，我预感到GLP-1可能会发展成为一款‘超级糖尿病药物’，但从未设想过它会和肥胖问题捆绑在一起。”乔尔·哈本纳对南方周末记者说。
GLP-1有个略为拗口的名字：胰高血糖素样肽-1。这是一种天然存在于肠道的多肽，可以通过增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌从而降低血糖，还能延缓胃排空速度，利用中枢神经抑制食欲，起到减肥作用。
当然，让GLP-1名闻天下的是被称作“减肥神药”的司美格鲁肽——一种以它的类似物为核心成分的受体激动剂类药物。在减重领域，结合安全性和有效性评估，GLP-1在过去几年未见敌手。
2023年，诺和诺德旗下三款司美格鲁肽药物（Ozempic、Wegovy、Rybelsus）大卖1458.11亿丹麦克朗（约合210.84亿美元），距“药王”默沙东的PD-1抑制剂Keytruda（俗称K药）一步之遥；礼来旗下的替尔泊肽药物销售额亦达51.63亿美元。
“以司美格鲁肽和替尔泊肽为代表，第二代GLP-1药物的出现改变了游戏规则。”美国UAB（阿拉巴马大学伯明翰分校）糖尿病研究中心主任蒂莫西·加维（Timothy Garvey）对南方周末记者说，“（它们）在临床试验中可以减轻15%甚至更多的体重，从而治疗和预防一系列肥胖并发症和相关疾病，包括2型糖尿病、非酒精性脂肪肝和心脏病。”
2021年，发现GLP-1的乔尔·哈本纳和两位科学家共同获得了素有“诺奖风向标”的盖尔德纳奖，颁奖词称这项发现和研究“改变了2型糖尿病、肥胖和肠道疾病的治疗方法”。
此时，距离第一款GLP-1药物艾塞那肽上市已经过去近20年。从默默无闻的控糖成分到成为因减肥畅销的“全球药王”候选者，GLP-1的登顶之路为何充满意外巧合？未来又将走向何处？
破局者
“我研究肥胖领域超过30年，已经习惯了这里犹如‘一潭死水’。不是每个人都重视肥胖治疗，制药公司也纷纷撤资，说他们无法找到新的疗法。”回忆过往，密歇根大学医学院教授、密歇根营养肥胖研究中心（MNORC）主任兰迪·西利（Randy Seeley）向南方周末记者慨叹。
司美格鲁肽的出现打破了湖面的平静。
蒂莫西·加维主导的司美格鲁肽 STEP 5实验数据显示，注射高剂量司美格鲁肽（2.4mg/周）后，超过一半的受试者体重减轻了15%，还有近四成受试者体重减轻了20%。“我们从未见过这种疗效的药物，在改善肥胖患者健康方面，司美格鲁肽成了变革性的存在。”
蒂莫西·加维和兰迪·西利的观点基于这样一个背景：肥胖和超重逐渐成为全球的疾病负担，但临床用药需求始终未得到满足。《柳叶刀》刊发研究显示，2022年全世界8.79亿成年人患有肥胖症。
安非他命、利莫那班、西布曲明……这些一个世纪以来流行的抗肥胖药物一一被证实具有成瘾性、抑郁和自杀风险、心血管疾病风险等致命性副作用，逐渐退出市场。GLP-1药物出现之前，奥利司他是唯一获得美国食品和药物管理局（FDA）、欧洲药品管理局(EMA)和中国国家药监局批准上市的非处方药（OTC）减肥药。
北京大学人民医院内分泌科主任、北京大学糖尿病中心主任纪立农向南方周末记者表示，具有“排油丸”之称的奥利司他是通过肠道阻止食物中的脂肪被分解吸收，会出现排便和排气带油的现象，影响患者日常生活。此外，奥利司他的减重效果也远不如司美格鲁肽。
诺和诺德按下了快进键。2017年，这家以糖尿病治疗著称的制药公司生产的司美格鲁肽降糖针Ozempic在美国上市，2年后口服司美格鲁肽片Rybelsus经FDA获批用于控糖。2021年，与Ozempic相同成分、更大剂量的司美格鲁肽注射液Wegovy作为体重管理药品在美国上市。目前，Ozempic（诺和泰）和Rybelsus（诺和忻）都已作为降糖药进入中国市场。
新激素
对于乔尔·哈本纳来说，今天的一切完全在预料之外。“GLP-1最初的发现与肥胖无关，因为那时肥胖还不是一个严峻的社会问题。”
从数据上来看，尽管上世纪七八十年代全球肥胖人群数量和糖尿病患者不相上下，但糖尿病吸引了更多关注目光——1980年成人糖尿病患者1.08亿人，造成沉重的疾病负担。
正是在这种背景下，乔尔·哈本纳在麻省总医院新成立了一个分子内分泌学实验室，寻找对抗糖尿病的方法。
彼时，注射胰岛素已经成为糖尿病人的主要治疗方式，但存在低血糖和体重增加风险。胰岛素是人体内唯一可以降低血糖的激素，当胰腺无法产生足够胰岛素，或是人体无法有效利用胰岛素时就会出现糖尿病。
从科学角度而言，参与人体血糖调节的还有胰高血糖素，只不过会提升血糖。敌人能否成为朋友？
上世纪70年代末，社会对重组DNA技术褒贬不一，美国国立卫生研究院（NIH）规定科学家不能用人类细胞做基因实验，但可以用冷血动物的细胞。乔尔·哈本纳与实验室科学家从琵琶鱼身上提取出胰岛细胞，研究其中未知的DNA片段，“事实证明这是个好主意，因为琵琶鱼的胰岛细胞不像人类和其他哺乳动物一样分散在胰腺中，而是集中在布罗克曼体中，有大理石一般大小（便于提取）”。
他们通过琵琶鱼发现，胰高血糖素的前体基因上还存在两种与它类似的多肽，将其命名为GLP-1和GLP-2，代表胰高血糖素样肽。
经过近10年的研究，GLP-1被证明是一种能够刺激胰岛素分泌的“肠促胰岛素”分子。顾名思义，当人体摄入糖分时，肠道通过释放这种分子来促使胰腺分泌胰岛素，从而调节血糖水平。
有意思的是，在GLP-1之前，已经有一种肠促胰岛素GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）被识别出来，但其在降糖领域的表现却令人失望。“这间接导致了GLP-1的早期研究是一个相当孤独的领域，人们非常怀疑GLP-1在糖尿病治疗中能否发挥作用。”乔尔·哈本纳说。
类似物
孤独总要被打破，但“制药公司花了很长时间才决定下场试试GLP-1的潜力”。
天然的GLP-1无法直接用于降糖，是因为寿命很短，2分钟内就会被血液中的酶消灭，而加大GLP-1剂量又会引起患者恶心、呕吐等不良反应。制药的思路转为寻找和研发在体内浓度更高、作用时间更长的GLP-1类似物，用于激活胰腺GLP-1受体发挥功效，即GLP-1受体激动剂。
“这是另一个漫长的故事。”乔尔·哈本纳介绍，第一款GLP-1药物来自一种名为Exendin-4的全新多肽，其形状和GLP-1高度相似，却能在血液中持续作用超过两小时。1990年，内分泌学家约翰·恩格（John Eng）发现，吉拉毒蜥能在长时间不进食的情况下保持恒定的血糖水平而不影响健康，他从这种蜥蜴的毒液中提取到了GLP-1类似物。
当时，这个超前发现并未引起太多糖尿病药企的兴趣，只有美国一家生物初创企业Amylin接过专利，开发了合成的Exendin-4，更名为艾塞那肽。15年后，Amylin与礼来公司合作推出的艾塞那肽获得FDA批准上市，用于糖尿病治疗，一日注射两次，这也是全球第一款GLP-1受体激动剂。
通往肥胖治疗新时代的大门开始被徐徐推开。从哈本纳团队手中买下天然GLP-1知识产权的制药公司们，在一个又一个的巧合中，把它的类似物推向了减肥赛道。
运气
同样着眼于寻找更持久的GLP-1类似物，诺和诺德的女性科学家洛特·克努森（Lotte Knudsen）另辟蹊径，开发出了人源性 GLP-1——利拉鲁肽，比艾塞那肽持续时间更长、只需每日注射一次，FDA于2010年批准其用于治疗2型糖尿病。
而无论是艾塞那肽还是利拉鲁肽，都有一个难以忽视的副作用——让人吃得更少。
和GLP-1在降糖领域的遭遇一样，早期人们对GLP-1能否用于减肥也持怀疑态度。在回顾利拉鲁肽发明史的自述中，洛特·克努森提到，研究团队早在1995年就意外发现了GLP-1会降低小鼠的食量，但直到利拉鲁肽作为降糖药上市，她才开始正式推进GLP-1减肥机制的研究。2014年，利拉鲁肽被批准用于治疗肥胖症。
“这是一个‘变废为宝’的绝佳案例，把GLP-1抑制食欲和胃肠道的不良反应变成了治疗效果。和降低血糖的作用机制不同，GLP-1药物的减肥效果主要通过大脑介导，GLP-1可以穿过血脑屏障，进入与饱腹感信号有关的脑区域，控制影响食欲的中枢神经。”广东省药理学会秘书长、广东药科大学附属第一医院主任药师陈吉生表示。
作为诺和诺德、礼来、诺华等制药公司的咨询顾问，兰迪·西利向南方周末记者透露，开发司美格鲁肽的初衷也不是为了减重，而是为了延长给药周期。意外的是，这种每周注射一次的药物却比一天注射一次或两次的药物更有效地减轻了体重，“必须承认其中有运气成分”。
“整个过程充满机缘巧合。我们并没有把GLP-1类似物设计成这样，但事实证明它们进入了大脑，抵达了让人们更容易减肥的正确位置。”兰迪·西利感叹道。
走红
GLP-1成为减肥界的江湖第一是偶然，也是必然。
兰迪·西利发现，司美格鲁肽出现之前，利拉鲁肽虽然也能减掉10%的体重，但这份收益还不足以让那么多人去承受它的代价——大部分人会伴随恶心、呕吐，必须谨慎地逐步增加剂量。“等到司美格鲁肽出现，声称可以减掉接近20%的体重，才有那么多人愿意冒险尝试它。”
冒险者来自硅谷和好莱坞。继特斯拉CEO马斯克（Elon Musk）为Wegovy公开“带货”后，美国喜剧演员吉米·坎摩尔（Jimmy Kimmel）在2023年奥斯卡颁奖典礼开场主持中开玩笑，暗示在场嘉宾因为使用了Ozempic而变得光彩照人。2023年底，美国晨间新闻栏目《今日秀》统计发现，演艺界和体育界至少16位名人承认使用司美格鲁肽减肥。2024年3月，美国歌手亚当·兰伯特（Adam Lambert）向粉丝透露，使用Ozempic出现严重的胃肠道不适后，自己通过替尔泊肽注射液减掉了约50斤体重。
南方周末记者检索发现，截至发稿前，TikTok上司美格鲁肽三款产品标签（#ozempic、#wegovy、#rybelsus）的发帖数量已经超过10万篇。
“有人批评，有人赞美，但无论如何，它已经越过某个临界点，真正被推上了台面。”兰迪·西利说。
当然，这离不开制药公司的助推。据路透社报道，诺和诺德在十年间向美国医疗专业人士支付了至少2580万美元来推广其两款减重药物。美国医学行业媒体STAT的报道显示，诺和诺德在2022年花费1100万美元的餐费和差旅费，用于向医生推广旗下产品的减重效果。
此方法是否合规？诺和诺德向南方周末记者回应称，在不同的国家和地区，我们都严格遵守当地法律法规，恪守最高标准的商业道德。诺和诺德所有与医疗专业人士、机构和其他专家的互动均基于正当的科学或业务目的，符合所有适用的法律、法规和行业规范。
肥胖焦虑
司美格鲁肽等GLP-1类药物的走红，也建立在全球性的肥胖趋势和“以瘦为美”的社会文化背景之上。
“尽管我们努力阻止，（肥胖型社会的）水位却在不断上涨，药物的作用就是帮你扶稳救生圈，不必再和自己的本能作斗争。”兰迪·西利把靠意志力减肥比喻成“在水里努力抓住救生圈”，需要全神贯注且有足够力量，一旦感到疲惫或分心就会沉进水里。
不过，并不是每个人都应该对“救生圈”趋之若鹜，没有肥胖引起的并发疾病时，人们本可以自在游动。
身体质量指数（BMI）被用来衡量人体胖瘦和健康程度，世卫组织（WHO）规定的肥胖标准是BMI≥30，中国标准是BMI≥28。在国外获批减重的Wegovy适用于患有肥胖症 (BMI ≥30) 或超重 (BMI≥27)且患有超重相关疾病的成年人。但纪立农观察到，临床接诊要求减重的患者中，甚至有BMI低于17、属于体重过低范围的年轻女性。
多位自行用药的患者向南方周末记者表示，高剂量注射司美格鲁肽后出现严重的不良反应，只好被迫停药。（具体参见南方周末报道《失灵的减肥“神药”：副作用、无效与反弹》）
“社会对肥胖充满偏见。长期以来，肥胖不被视为一种疾病，而是用来评判审美和是否自律。” 蒂莫西·加维无奈地说，“对骨感美的追求，让许多人出于美容而非健康需求用药，作为医生，我更希望推广‘基于慢性疾病的肥胖’而非‘基于BMI指数的肥胖’概念。我们的目标不仅仅是减掉多少公斤，而是通过减重改善患者的健康状况，实际上是在治疗肥胖引起的一系列并发症。”
暗战
一炮而红的司美格鲁肽也激发了医药公司的野心。
在医药公司眼中，GLP-1像一座未被完全开掘的富矿：除了血糖控制和减重，GLP-1还被证实具有心血管和肾脏保护作用。由于GLP-1受体在大脑中广泛分布，研究人员仍在探索其对精神认知的影响，包括但不限于治疗阿尔兹海默病和酒精成瘾。
单是减重一个领域，就足够打动人心。根据制药研究机构IQVIA发布的《2024年全球药物使用报告》，得益于GLP-1新药物的出现，2023年全球肥胖治疗支出高达近240亿美元，三年内增长了七倍多。
“我们正处在一个令人兴奋的肥胖药开发时代。”蒂莫西·加维说。
司美格鲁肽在中国的专利将于2026年到期，国内药企一边发起对诺和诺德的专利挑战，一边争相仿制GLP-1药物。
南方周末记者从诺和诺德中国了解到，司美格鲁肽化合物专利的无效案件目前还没有最终结论，仍在法院（最高人民法院知识产权法庭）审理之中。
2023年，两款国产GLP-1药物率先获批用于减重，分别是华东医药的利拉鲁肽注射液和仁会生物的贝那鲁肽注射液。前者是国内首款获批的利拉鲁肽仿制药，后者是国内自主研发的GLP-1创新药，但二者临床减重效果都不如司美格鲁肽，贝那鲁肽一天三次的皮下注射频率也限制了其推广。
更多药企布局利拉鲁肽和司美格鲁肽的改良药和类似药。2024年4月，九源基因的司美格鲁肽注射液生物类似药上市申请获得受理。丽珠集团、珠海联邦、正大天晴、齐鲁制药等公司布局的司美格鲁肽生物类似药已进入Ⅲ期临床阶段。
国家药监局回复南方周末记者称，司美格鲁肽注射液在中国已申报体重管理适应症，国内已有多家企业开始布局司美格鲁肽注射液生物类似药体重管理适应症的研发，并与药审中心进行了沟通交流。截至2024年4月29日，司美格鲁肽注射液2型糖尿病适应症已有12家企业获批临床试验，体重管理适应症已有7家企业获批临床试验。
增加子弹
复刻传奇之外，药企也在不断尝试超越传奇。
不过仅凭运气不够用了，科学家们提高GLP-1药物减重效果的新思路是“增加靶点”。通俗来说，往枪里装入的子弹越多，越容易找到正确的受体，实现更大的减重幅度。
2023年，礼来公司开发的GIP和GLP-1双重受体激动剂替尔泊肽在美国作为减肥药物上市，从3期临床试验结果来看，平均减重效果超过20%，优于司美格鲁肽的临床试验结果。目前，替尔泊肽与司美格鲁肽的头对头试验仍在进行中。
2024年4月10日，诺和诺德新药Amycretin片的临床试验申请在中国获得受理。作为GLP-1和amylin（胰淀素）双重受体激动剂，Amycretin片是诺和诺德继司美格鲁肽之后开发的新一代降糖/减肥药。
陈吉生指出，从ozempic到wegovy，减重效果的提升主要依靠剂量增加，但目前司美格鲁肽已经到达单靶点用药的顶峰，一味提高剂量会造成药品不良反应的增加，未来GLP-1的开发方向是多靶点协同增效，除了双重受体激动剂，诸如GIP/GLP-1/GCG（胰高血糖素）等三重受体激动剂正在研发。比如，2023年以来，华东医药就在推进三靶点创新药DR10624在国内及新西兰的临床试验进度。
但不是所有尝试都能成功。丹麦药企Zealand Pharma在众多靶点中选择了GLP-2和GLP-1，试图在减重同时达到胃肠道保护效果，但2024年5月25日公布的试验结果显示，用药12周仅减重4.3%。
在兰迪·西利看来，GLP-1的下一个问题变成了，我们应该把哪种子弹装入枪里？它会带来更多临床收益还是安全性风险？而这需要大量时间、耐心和科学试验来解答。
