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研究显示，超重或肥胖的非糖尿病患者使用司美格鲁肽后出现胃肠道副反应的概率高达84.1%。（视觉中国 / 图）
除了已被证实的胃肠道副反应、肌肉流失等影响，让司美格鲁肽陷入争议的还有一系列尚未完全证实的潜在影响，包括胰腺炎、胆石症和胆囊炎、肾衰竭、糖尿病视网膜病变并发症、甲状腺髓样癌等。
研究显示，使用GLP-1药物患者，同时存在积极和消极的精神反馈——有人失眠焦虑，有人抑郁减轻。
“我们真的不明白为什么（司美格鲁肽）对部分人群不起作用，没有一个经过科学验证的规律可以用来预测你的减重幅度。”
南方周末记者丨黄思琪
微信号：Cecily_0227
南方周末实习生 | 谭梓莜
责任编辑 | 曹海东
司美格鲁肽是一款以减重功效闻名全球的控糖药物，核心成分是GLP-1类似物。事实上，恶心、呕吐、腹泻、腹痛、食欲下降、消化不良等胃肠道副反应是写入GLP-1药物说明书的最常见不良反应，不少患者将这种不适类比为“早孕反应”。
目前，诺和诺德的司美格鲁肽注射液Ozempic（诺和泰）在国内仅获批控糖和心血管“双适应症”，对象是成人2型糖尿病患者。这也意味着，国内所有使用司美格鲁肽的非2型糖尿病患者都是超适应症用药。
司美格鲁肽走红亦带来大量未经医嘱用药乱象，患者评价褒贬不一。南方周末记者随机采访的8位超适应症用药患者中，有人将其奉为6个月减重30斤的“神药”，也有人注射后完全不起作用；有人因为剧烈的恶心、呕吐等不良反应不得不暂停使用，还有人停药后体重迅速反弹。
北京大学人民医院内分泌科主任纪立农主导了司美格鲁肽治疗2型糖尿病的中国临床3期研究，他向南方周末记者表示，相比以往需每日注射的GLP-1受体激动剂类药物，司美格鲁肽作用时间更长，只需每周注射一次，随着剂量提高，减重效果也更明显。
“临床上一般根据适应症使用，但如果患者BMI（身体质量指数）达到肥胖标准，且伴随代谢异常、阻塞性呼吸睡眠暂停综合征、骨关节炎等肥胖并发症，经医生判断、得到医疗管理机构同意后也可以超说明书用药。但不建议BMI处于正常范围内，或是单纯肥胖、无伴随疾病的人，出于美观而非健康需求用药。”纪立农说。
超八成患者出现胃肠道不适
司美格鲁肽造成胃肠道不适，和它让人“吃得少、消化慢”的减重原理有关。
“GLP-1最初只被认为能刺激胰岛素分泌，从而用于降糖。直到2010年GLP-1受体激动剂利拉鲁肽上市后，人们才知道它可以通过抑制大脑内的摄食神经、延缓胃部排空速度，从而减轻体重。”德国糖尿病研究中心发言人、慕尼黑亥姆霍兹糖尿病研究和代谢疾病研究所（IDM）所长安德里亚斯·比肯费尔德（Andreas Birkenfeld）告诉南方周末记者。
美国UAB（阿拉巴马大学伯明翰分校）糖尿病研究中心主任蒂莫西·加维（Timothy Garvey）参与的诺和诺德司美格鲁肽STEP 8试验数据显示，超重或肥胖的非糖尿病患者使用司美格鲁肽后出现胃肠道副反应的概率高达84.1%。
蒂莫西·加维向南方周末记者表示，司美格鲁肽在治疗初期引发的胃肠道反应多为轻至中度，通常会在几个月内好转并消退。“恶心、呕吐、便秘、腹泻，这些症状都很常见，多数人可以忍受。”
不过，安德里亚斯·比肯费尔德主要参与的一项研究显示，约5%的个体无法耐受，会因持续的胃肠道问题而停药。这项对比司美格鲁肽和利拉鲁肽减重疗效和安全性的研究结果于2018年发表在《柳叶刀》杂志。
更严重的是，由于食物在胃部的停留时间变长，部分停药患者确诊了胃瘫、肠瘫、肠梗阻等胃肠道疾病。正常人胃排空率2小时约为40%，4小时约为90%，若进食4小时后，胃中仍有超过10%的食物残留，可能在临床上确诊为胃瘫。
2023年，《糖尿病、肥胖与代谢（Diabetes, Obesity and Metabolism）》杂志发表的研究显示，进食4小时后，注射司美格鲁肽的受试者（患有多囊卵巢综合征的肥胖女性）胃中仍滞留了37%的固态食物，安慰剂组则不存在滞留。
基于同样的原理，患者使用司美格鲁肽注射液后进行麻醉手术，即便术前遵医嘱禁食，仍有可能出现麻醉期间停留在胃中尚未排出的食物残渣反流误吸的危险现象。对此，美国麻醉医师协会建议患者在麻醉手术前停止或推迟GLP-1药物的注射，并与医生充分沟通可能的风险。
美国食品和药物管理局（FDA）曾在2023年更新了司美格鲁肽的安全标签，警示使用该药物可能会带来肠道梗阻风险。但FDA同样提示，目前仍无法确定肠梗阻、胃瘫等疾病是否由药物本身引起，糖尿病也是引起胃瘫的常见原因。
针对中国人群使用司美格鲁肽后是否出现其他不良反应，国家药监局回复南方周末记者称，目前，国家药品不良反应监测系统收到的司美格鲁肽产品疑似不良反应多为恶心、呕吐等说明书已载明的不良反应。
“胃肠道副反应的严重程度因人而异，也和剂量相关。但大多数接受GLP-1药物治疗者只要长期用药，食欲下降、胃肠不适的问题就会一直存在，这也是为什么它能起到减肥的效果。”纪立农补充。
02
“垮掉”的面容与疲劳综合征
和体重下降同时出现的，还有松弛的皮肤，这条“减肥铁律”在司美格鲁肽身上同样奏效。人们用“ozempic face”来形容好莱坞明星使用这款减肥药后“垮掉”的面容，甚至有人寻找美容医生试图恢复面颊的皮下脂肪。
司美格鲁肽临床试验STEP 1和SUSTAIN 8发现，服用GLP-1药物后减掉的体重中有约40%是去脂体重，即除去脂肪以外，以肌肉为主的身体其他成分的重量。
纪立农强调，减去内脏脂肪的同时，也会流失肌肉和皮下脂肪。这和短时间内的减重幅度有关，原本体型偏瘦的人更可能出现面部松弛下垂等情况，但对于真正处于超重或肥胖区间的患者来说，肌肉流失的影响并不显著，“可以配合运动和饮食结构的调整，增加肌肉量和肌肉强度”。
蒂莫西·加维观察到，有些体重急剧下降的患者还会出现营养不良或疲劳综合征，变得思维迟钝、无精打采。在司美格鲁肽的一系列临床试验中，有5%-11%的患者报告了“疲劳”这项不良反应。“越是吃得少，越要关注饮食质量，确保获得足够的蛋白质、钙、铁等营养元素。如果已经出现疲劳症状，可以降低剂量，控制体重下降的速度。”
从小剂量开始注射、及时调整剂量，是多位内分泌科医生向南方周末记者提供的减轻不良反应建议。
目前，国内上市的司美格鲁肽Ozempic分为0.5mg和1.0mg两种剂型，国外获批用于减重的司美格鲁肽Wegovy为2.4mg剂型。
广东省药理学会秘书长、广东药科大学附属第一医院主任药师陈吉生表示，司美格鲁肽用于减重时，要从每周0.25mg开始逐步适应，逐渐过渡到每周0.5mg、1.7mg和2.4mg，每个剂量至少注射四周，“每周0.25mg对多数人无法起到降糖、减重的效果，只是为了让身体适应药物。随着剂量增加，不良反应发生率也会提高，更需要医师评估和指导”。
中日友好医院内分泌首席专家李光伟告诉南方周末记者，剂量合适与否的一个简单判断标准是，“可以犯恶心，但是别吐。犯恶心能让人减少进食，多数人可以忍受，但呕吐影响正常生活，就需要及时减量或停药”。
03
部分影响未证实，基础病患者谨慎用药
除了已被证实的胃肠道副反应、肌肉流失等影响，让司美格鲁肽陷入争议的还有一系列尚未完全证实的潜在影响，包括胰腺炎、胆石症和胆囊炎、肾衰竭、糖尿病视网膜病变并发症、甲状腺髓样癌（MTC）等。
2023年10月，《美国医学会杂志（JAMA）》发表的一项囊括五千余名非糖尿病患者的分析表明，与传统减肥药物安非他酮-纳曲酮相比，使用GLP-1药物后减肥者患胰腺炎的风险增加9.1倍。研究人员表示，这些不良事件虽然罕见，但鉴于药物的广泛使用，全球数十万人可能面临风险。
陈吉生参与起草的《胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP‐1RA）临床应用医药专家共识》显示，在接受胰岛素和司美格鲁肽治疗，并伴有糖尿病视网膜病变的患者中，观察到发生糖尿病视网膜病变并发症的风险增加。这种病变的短暂加重可能与血糖控制有关，但仍不能排除其他作用机制。
“随着药物的使用规模扩大，确实有病例出现急性胰腺炎、胆囊炎、急性肾损害等疾病，但这些疾病是否由长期使用司美格鲁肽直接造成尚未得到研究证实，临床上建议有相关基础病的患者主动告知、谨慎用药，用药期间密切监测。”陈吉生说。
自第一款GLP-1药物艾塞那肽在2005年问世以来，大量临床前研究结果显示，GLP-1受体激动剂可激活大鼠甲状腺C细胞上的GLP-1受体，增加实验动物甲状腺髓样癌（MTC）的风险。基于此，美国FDA禁止包含司美格鲁肽在内的GLP-1药物用于有MTC个人或家族病史的患者。
不过，GLP-1药物在动物实验中的研究数据是否适用于人体仍未明确。
2022年，《糖尿病护理（Diabetes Care）》期刊发布的一项研究显示，2型糖尿病患者使用GLP-1药物可能增加甲状腺癌风险。2023年，欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会（PRAC）就此开展了安全性评估。
经过审查现有研究中的证据以及药品上市许可持有人提交的累积数据（包括非临床、临床和上市后数据），PRAC于2023年10月发布的评估结果显示，不支持GLP-1药物和甲状腺癌之间存在因果关系，决定不更新产品信息。“出于谨慎，有肿瘤家族史或风险较高的人群不建议使用。”陈吉生强调。
04
更易抑郁还是减轻抑郁？
引起更大范围讨论的是司美格鲁肽对精神健康的影响。
多位患者向南方周末记者反映用药后情绪波动。有患者将身心焦虑归因为“不吃东西肯定心情抑郁”，但也有八年抑郁症病史的患者用药后配合运动，感受到“精力变得更充沛有活力”。
2023年，英国赫特福德大学临床药理学教授法布里齐奥·希法诺（Fabrizio Schifano）带领团队评估了GLP-1药物对心理健康的潜在影响。法布里齐奥·希法诺和论文共同作者大卫·阿里洛塔 （Davide Arillotta）、朱塞佩·弗洛雷斯塔（Giuseppe Floresta）告诉南方周末记者，他们分析了Reddit、Youtube、TikTok等社交媒体上有关GLP-1药物的讨论，发现同时存在积极和消极的精神反馈——有人失眠焦虑，有人抑郁减轻。
这种矛盾同样出现在研究领域。2023年7月，欧洲药品管理局（EMA）收到了约150份使用GLP-1药物后产生自杀或自残意图的报告，其中3份公开报告来自冰岛监管部门，EMA由此决定发起药物安全性审查。
与之相对的是，《自然·医学》上发表一项研究显示，使用GLP-1药物可减轻抑郁的风险。该研究覆盖美国超过24万名肥胖患者和超过150万名2型糖尿病患者，考察用药至少六个月后自杀意念的变化。研究发现，使用司美格鲁肽减肥的患者在六个月后首次自杀意念的风险降低了73%，复发自杀意念的风险降低了56%。
为什么可能减轻抑郁？蒂莫西·加维表示，“肥胖也是抑郁的危险因素之一，随着体重减轻，人们的自我感觉变好、生活质量提升，也有可能缓解焦虑抑郁情绪。但这并不意味着可以把GLP-1作为抗抑郁药物来使用。”
“在代谢疾病、抑郁症和GLP-1药物之间建立明确的因果关系很困难，受到多重变量影响，包括患者此前的抑郁症病史、近期突发的压力事件、代谢性疾病与心理健康的相互作用以及药物反应的个体差异。”前述论文作者之一的朱塞佩·弗洛雷斯塔向南方周末记者解释。
2024年4月，PRAC公布调查结果：现有证据不足以证明GLP-1药物与自杀及自残意图和行为存在因果关联。诺和诺德中国向南方周末记者表示，经过评估，诺和诺德认为含有GLP-1受体激动剂成分的产品说明书和风险管理计划无需调整。
陈吉生指出，GLP-1受体在大脑中广泛分布，包含认知功能、情绪调节的脑区，进入脑部后是否会传入这些区域，对认知、心理等神经功能产生何种影响还需要更多循证证据。
05
无效减重之谜
依靠GLP-1药物减肥，就像近视戴眼镜，摘下眼镜的那一刻世界仍然模糊，也不是所有人都适用同一副镜片：所谓的“神药”也有失灵时刻。
失灵之一，是司美格鲁肽并非对所有人起效。南方周末记者采访的用药患者中，有人出现副作用却不见体重下降，有人就像没有注射过一样，既没有胃肠不适，也没有减重效果。
司美格鲁肽中国临床3期研究显示，用于治疗2型糖尿病的剂型注射30周后，0.5mg组和1.0mg组分别有35%和55%的受试者实现了5%及以上的减重幅度。这也意味着，仍有较大比例患者难以通过市面上的司美格鲁肽完成理想的减肥目标。
“我们真的不明白为什么（司美格鲁肽）对部分人群不起作用，没有一个经过科学验证的规律可以用来预测你的减重幅度。”蒂莫西·加维无奈地说，“目前只知道使用药物后，比起男性和同时患有肥胖和糖尿病的患者，女性和只患肥胖症的患者更容易减重。”
如何避免无效用药？蒂莫西·加维的判断是，“早期反应很重要。如果在治疗的前三个月没有减轻5%的体重，长期用药的减重疗效很可能达不到你想要的结果”。
失灵之二，是停药后体重反弹，几乎所有受访患者都承认了这一点。
陈吉生介绍，临床试验发现患者使用20周2.4mg司美格鲁肽，停用后会出现体重反弹，使用68周后会进入平台期，疗效从体重减轻转变为维持体重。
“这就像吃降压药一样，停药后血压不会维持在低水平，你仍然是一个高血压患者。如果你只依靠药物减肥，当你停止注射司美格鲁肽，食欲恢复如初，体重就会反弹。”密歇根大学医学院教授、密歇根营养肥胖研究中心（MNORC）主任兰迪·西利（Randy Seeley）告诉南方周末记者。
刘莹是为数不多停药后没有反弹的患者。在司美格鲁肽辅助下减重30斤后，她维持了用药期间的生活习惯——每天有氧运动半小时、每周爬两次山，坚持清淡饮食，“运动分泌的多巴胺也能抵抗工作带来的焦虑感”。
李光伟提示，司美格鲁肽带来了一场减肥革命，但运动减肥的时代并没有过去，“药物的作用是帮助人们建立健康的生活方式，不鼓励单纯依赖药物减肥”。
“司美格鲁肽身上还有太多疑团等待解答。”兰迪·西利表示，“我认为还需要更多全球范围内的安全性数据，某些情况下，不同群体的个体反应差异很大，需要投入更多时间研究。”
（文中冯臻、刘莹为化名）
