呼吸道合胞病毒在临床上产生较大的危害和影响的人群集中在两头，一个是小婴儿，特别是1岁以下的婴儿；另外就是65岁以上的老年人，感染后也会造成比较严重的疾病负担。（视觉中国 / 图）
“有国外研究显示，呼吸道合胞病毒给老年人带来的疾病负担，与1-5岁儿童患病的疾病负担基本是持平的。”
“任何疫苗在上市之前，都需要明确相关疾病带来的经济负担，这是最基础的。”包括卫生经济学评价等，都需要感染率、住院人数、重症率等基础数据的支撑，目前国内相关研究数据基本属于空白。
单抗属于相对比较新的事物，后续可能面临很多实践上的问题，包括管理、入院程序、定价等。
南方周末记者 | 崔慧莹
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南方周末特约撰稿 | 谭梓莜
责任编辑 | 曹海东
呼吸道合胞病毒（RSV），或许你是第一次听到这个名字，但实际上，几乎所有人都曾经感染过RSV，甚至可能反复感染过。
这也让RSV有了“隐形杀手”之称——感染初期症状与普通感冒相似，很容易藏身于众多导致感冒样症状的病毒、细菌感染中，且部分感染RSV的孩子甚至不会出现发热症状，极易被忽视。
中华医学会发布的《儿童呼吸道合胞病毒感染临床诊治中国专家共识(2023年版)》（下称《专家共识》）显示，2019年全球约有3300万5岁以下儿童感染呼吸道合胞病毒，死亡病例逾10万例，其中我国儿童患者约350万人，住院人数62 万-95万，是全球病患人数最多的国家之一，仅次于印度。
“呼吸道合胞病毒主要是以婴幼儿感染为主，包括既往的研究也更关注婴幼儿的呼吸道合胞病毒感染。”上海交通大学医学院附属瑞金医院北院呼吸科副主任医师程齐俭告诉南方周末记者，实际上，呼吸道合胞病毒的感染是覆盖全人群的。
“喉咙依然痛，也无法正常发声。除此之外，就是流鼻涕、鼻塞等，一般感冒症状，大家不必替我的健康担心。”2024年6月初，62岁的“歌神”张学友就曾在社交媒体上说，由于自己感染了呼吸道合胞病毒，无奈取消了当晚的演唱会，随即登上微博热搜。
“有国外研究显示，呼吸道合胞病毒给老年人带来的疾病负担，与1-5岁儿童患病的疾病负担基本是持平的。”2024年7月3日，在深圳召开的婴幼儿呼吸道合胞病毒免疫预防专题会上，南京医科大学公共卫生学院教授李有告诉南方周末记者。
夏季亦现流行高峰，疾病负担重
“今天早上我巡房的时候，一个病房有3个孩子感染了呼吸道合胞病毒，有一个比较严重，用上了高流量吸氧。”7月3日，国家健康科普专家库成员、广州市妇女儿童医疗中心印根权教授说。
作为季节性流行病毒，呼吸道合胞病毒原本在冬春两季广泛流行。“2020和2021年，在深圳儿童医院出现明显的夏季流行高峰。”深圳市儿童医院感染科主任医师、中华医学会儿科分会感染学组委员邓继岿在前述专题会上透露，“在收治住院的病人里，呼吸道感染住院的病人超过一半，50%以上都和呼吸道合胞病毒感染有关。”
对大多数孩子而言，呼吸道合胞病毒通常会引起轻微的、类似感冒的症状，但也可能会发展为毛细支气管炎、肺炎等下呼吸道感染。对少数高风险患儿，比如早产儿、患有先天性心脏病或原发免疫缺陷的婴幼儿来说，感染后可能出现反复喘息，甚至呼吸窘迫等情况，严重时可能有生命危险，需要及时住院治疗。
邓继岿谈到，如果以收入ICU作为重症标准，那么大约每100个住院的孩子中有三至五个重症患者（包括新生儿）；而如果按照出现重症肺炎、缺氧、肺外表现，有需要吸氧即为重症的标准，那么住院患者中的重症率为10%-15%。
婴儿的免疫系统和呼吸系统尚未发育成熟，对这些脆弱的小生命来说，呼吸道合胞病毒就像藏在呼吸系统中的“致命杀手”。据世界卫生组织（WHO）统计，在一个月到一岁左右的婴儿中，呼吸道合胞病毒是全球第二大死因，仅次于疟疾。
更值得注意的是，生命早期呼吸道合胞病毒的严重感染，还可能给孩子的健康带来长期影响。“主要表现为学龄期、幼儿期喘息次数增加，哮喘风险明显增加。另外，也会造成他们成年之后肺功能的损伤——相比没有感染合胞病毒的孩子，肺功能明显差一些。”邓继岿解释。
传播能力较强，基础病患者更易被侵袭
2024年清明节前，32岁的女教师林晓（化名）突然出现喉咙干痒症状，“跟之前得甲流、新冠的感觉很像”。她在电商平台上预约了快速上门检测，结果显示，感染了呼吸道合胞病毒。
林晓的孩子正在上幼儿园小班，在林晓感染前，孩子曾经有过发烧，并且伴有轻微的咳嗽和流鼻涕，因此，林晓猜测自己感染合胞病毒是被孩子传染的。
邓继岿告诉南方周末记者，家庭成员比较多，住在同一个房子里，相互影响就会比较大。尤其是多个孩子在一起玩，相互接触就会比较快地造成家庭环境内的传播。除此之外，幼托机构也有可能会发生RSV大面积的感染，因为病毒传播能力比较强，一旦隔离措施做得不足，传播就会明显加快。
以R0值（基本传染数，指在没有任何外力干预的情况下，一个感染者在平均时间内会传染给多少个新宿主)为例，通常季节性流感的平均R0值约为1.3，而呼吸道合胞病毒的R0值为 4.5。潜伏期一般为3～7天，可在1～5周内持续释放病毒。
特别在家庭成员共同患病的情况下，一些有基础病的人群更容易受到RSV的侵害。“如果有像冠心病、心衰、慢阻肺、糖尿病等基础疾病的人群，不仅更容易感染呼吸道合胞病毒，且感染后症状往往更加严重，更容易诱发肺炎等。”程齐俭说。
“超级累，眼睛睁不开，很想睡觉，上班时只能趴着，坐不住。”林晓发烧至38摄氏度，出现鼻塞和剧烈咳嗽症状。“开会我都不敢待在会议室里，脸咳得爆红，在外面咳很久才能平息，感觉整个肺都要咳出来了。”
病毒检测受制约，老年人感染危害更大
“呼吸道合胞病毒在临床上产生较大的危害和影响的人群集中在两头，一个是小婴儿，特别是1岁以下的婴儿；另外就是65岁以上的老年人，感染后也会造成比较严重的疾病负担。”邓继岿表示，现在不仅儿科医生关注呼吸道合胞病毒，成年患者也越来越多，尤其是老年医学领域尤为关注。
不过，当前对于老年人呼吸道合胞病毒疾病负担的关注与研究仍较为薄弱，主要问题在于基础数据缺失。“我们对于呼吸道合胞病毒检测的认知不够，尤其是老年人，可能根本没人想到要去做呼吸道合胞病毒检测，那么具体带来多大的疾病负担，就很难摸清。”李有告诉南方周末记者。
李有指出，老年人患呼吸道合胞病毒的疾病表现，通常与婴儿不太一样。婴儿发病非常急，可能发病后48 小时之内就有重大的病情变化，会提示要送医就诊了。而老年人的疾病进展没那么快，可能最初症状轻微，到一周后才越来越严重。
而老年人通常合并有多种基础疾病，感染后更易出现重症甚至死亡情况。“如果在疾病后期再去检测，甚至可能检测不出来，因为病毒的浓度已经降下去了。就像山崩了一样，看上去病毒已经不在了，但对人体健康的影响是持续的。”李有说。
中华医学会发布的《专家共识》指出，呼吸道合胞病毒的病原学诊断方法，分为核酸检测 、抗原检测、病毒培养三种。其中，病毒培养为诊断的金标准，但灵敏度有限，检测周期长；抗原检测同样不够灵敏，易出现假阳或假阴性结果；核酸检测因用时短、成本低，目前在临床中应用较广泛。
由于病毒检测灵敏度受到采样时间和采样质量的影响，《专家共识》建议在发病 4天内采集鼻咽拭子样本以获得最佳灵敏度。不过，就临床实际情况来看，想要明确诊断呼吸道合胞病毒也并不容易，还受到检测费用、检测方法、实际效果等多重因素制约。
“比如成年人感冒了，到医院门诊就诊时，一般是不会检测呼吸道合胞病毒的，因为也没有相应的治疗手段。”程齐俭说，一般针对出现严重肺炎、住院的患者，才会考虑做呼吸道合胞病毒相关病毒检测，以减少医疗资源浪费。
已上市RSV疫苗尚未在国内获批
更严峻的问题在于，从呼吸道合胞病毒被发现开始，近70年过去了，人们至今仍未研究出特效的治疗药物，国内也尚未有相关预防性疫苗上市，目前临床上以支持性、对症治疗为主。
吕娜等人在《人呼吸道合胞病毒感染的预防和治疗研究进展》文章中指出，目前全球正在研发的呼吸道合胞病毒疫苗有十余种，主要包括减毒活疫苗、蛋白/亚单位疫苗和基于载体的mRNA疫苗，但大部分仍处于前期研究阶段。
2023年5月-6月，美国食品药品监督管理局（FDA）先后批准了葛兰素史克（GSK）、辉瑞公司研发的两款呼吸道合胞病毒疫苗，属于重组蛋白亚单位技术路线，主要用于60岁及以上人群因感染呼吸道合胞病毒引发的下呼吸道疾病。而走mRNA技术路线的莫德纳（Moderna），也于2024年5月上市了呼吸道合胞病毒疫苗。
但目前三款已上市的呼吸道合胞病毒疫苗均尚未在国内获批。2023年3月，GSK的Arexvy已提交在中国的临床试验申请，并获得了国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）临床试验默示许可。
而据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网，2024年以来，已有五款国产呼吸道合胞病毒疫苗在国内的临床试验申请获受理，未来针对老年群体的呼吸道合胞病毒疫苗也可能面临更多市场竞争。
据此，业界也认为，呼吸道合胞病毒药物的大爆发即将来袭，有可能成为“下一个HPV疫苗”。据服务于投融资领域的咨询公司灼识咨询研究数据，呼吸道合胞病毒药物全球整体市场规模（包括治疗药物及预防药物、疫苗），预计将从2020年的18亿美元增长至2030年的128亿美元，年均复合增长率达到21.4%。
“任何疫苗在上市之前，都需要明确相关疾病带来的经济负担，这是最基础的。”李有表示，包括卫生经济学评价等，都需要感染率、住院人数、重症率等基础数据的支撑，目前国内相关研究数据基本属于空白。
单抗将撼动RSV疫苗地位？
呼吸道合胞病毒疫苗尚未在国内上市之前，针对呼吸道合胞病毒的单抗开始登场。
2024年7月，赛诺菲宣布，由该公司和阿斯利康联合开发的针对新生儿和婴儿的呼吸道合胞病毒预防手段——长效单克隆抗体“尼塞韦单抗”（商品名：乐唯初）正式在中国商业上市。此前，该药已在2023年12月底，正式获得中国药监局批准上市，用于预防新生儿和婴儿由呼吸道合胞病毒引起的下呼吸道感染。
与接种疫苗的主动免疫（由感染或接种免疫触发的免疫反应）不同，注射单抗属于被动免疫，即人们从外部来源获得抗体，比如母体通过胎盘或母乳传给婴儿的抗体，或者是直接注射抗体——“以前有电影讲到一个传染病流行了，首先都是把病人的血拿出来提纯（注射），这就是一种被动免疫。”印根权比喻道。
疫苗的优势在于保护效力更强，注射后人体可以源源不断产生抗体。单抗是外来抗体，起效快，但总会在体内被消耗殆尽。如果单抗的半衰期（进入体内后，浓度降到最初的一半所用的时间）很短，就只能应急使用，无法替代疫苗。
其实，早在1998年，就已有针对呼吸道合胞病毒的单抗上市，但因其半衰期较短（20天左右），因此要预防婴幼儿呼吸道合胞病毒感染，需多次注射才够度过一个流行季。而尼塞韦单抗是一种经过基因修饰而延长了半衰期的单抗，平均半衰期达到了59天，而半衰期后，仍有保护力，因此能够实现注射1剂，保护5个月以上。
“如果最终在呼吸道合胞病毒预防领域实现了单抗替代疫苗，绝对会在人类预防接种史上留下一个巨大的脚印。”科普大V、疫苗专家陶黎纳在公众号发表的文章中写道。
目前，尼塞韦单抗在国内的价格尚未公布，但在美国疾控中心网站公示的疫苗价格显示，乐唯初（Beyfortus）给美国疾控中心采购价395美元（人民币2871元）一支，给私营机构采购价495美元（人民币3598元）一支。
已有试点，落地仍难
印根权告诉南方周末记者，他在临床中尚未实际应用过尼塞韦单抗。“如果真的能够进入医疗机构，我相信它可以保护很多婴幼儿，特别是一些有高危因素的孩子免于感染呼吸道合胞病毒，或者即使发病也不发展成重症。”
在国内，依据现行生物制品注册分类，尼塞韦单抗虽然明显属于预防性的生物制品，但因为不算疫苗，所以不会走疾病预防控制体系流通和使用。也就是说，它在监管上应纳入药监的监管体系，不会出现在接种门诊，而是与一般的处方药一样，由相关科室的医生为患者提供。
而尼塞韦单抗的应用对象为健康的婴幼儿，如果医生对患儿家属宣传一种与本次就诊无关的疾病，向患者推荐一种预防而不是治疗疾病的生物制品，医生是否愿意？患儿家属又能否接受？
“它不是按照疫苗做管理要求，是作为预防性的生物制剂。从定位来讲，理论上是在医院开处方，但是国内医院和国外不一样，来我们医院的都是生病的患者，来体检的健康人群占的比例非常低。（尼塞韦单抗预防接种最终落地）需要很多不同环节上的专业人员共同推动。”邓继岿说。
多位专家谈到，在中国，单抗属于相对比较新的事物，后续可能面临很多实践上的问题，包括管理、入院程序、定价等。
上海疾控中心的孙晓冬主任介绍，上海已经推出了关于呼吸道合胞病毒预防相关的试点工作方案，选择了7家儿童专科医院作为试点开展接种。他在向各地疾控部门相关人员分享经验时说，为推动呼吸道合胞病毒单抗这一创新产品顺利落地，需要政府的支持、与药监部门密切沟通以及疾控部门提升自身管理水平，勇于突破和创新。
而在产品真正落地后，家长们的实际接受度也值得关注。“我个人觉得可以在不同的地方做一些区分，保证一定的可及性和普遍性。比如在深圳，年轻父母的健康意识较高，接受自费预防接种的意愿可能也更高，但如果在相对偏远的地方，可能会比较难。”邓继岿说。
