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后纵韧带骨化（OPLL）是一种退行性骨质增生疾病，其特征是柔软而有弹性的椎韧带转化为骨骼，导致脊柱活动受限和神经受压。
2024年4月10日，海军医科大学杨立利及同济大学罗剑共同通讯在Bone Research 在线发表题为“Sorafenib inhibits ossification of the posterior longitudinal ligament by blocking LOXL2-mediated vascularization”的研究论文。该研究采用大量和单细胞RNA测序，以单细胞分辨率阐明了OPLL过程中的分子特征、细胞成分及其演变，并在临床样本中验证了这些发现。
这项研究还揭示了韧带干细胞在体外和体内表现出内皮细胞样表型的能力。值得注意的是，作者的研究确定LOXL2是此过程中的关键调节因子。通过功能获得和丧失研究，作者阐明了LOXL2在韧带细胞内皮样分化中的作用。它通过HIF1A通路起作用，促进下游VEGFA和PDGF-BB的分泌。此功能与LOXL2的酶活性无关。此外，作者还发现，广谱酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼可有效抑制LOXL2介导的血管形态形成。通过破坏血管形成和成骨之间的耦合，索拉非尼在BMP诱导和enpp1缺乏诱导的动物模型中均能显著抑制OPLL进展，同时对正常骨量没有明显影响。这些发现强调了索拉非尼作为OPLL治疗干预措施的潜力。
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后纵韧带骨化（OPLL）可定义为脊柱退行性骨质增生疾病。后纵韧带（PLL）始于枕骨，止于骶骨。PLL沿椎体和椎间盘的后侧延伸，位于硬膜囊和脊髓的前部。如果PLL骨化，骨化物会突出到椎管内，引起类似于脊髓病和神经根病的严重神经症状，如感觉异常、运动障碍和自主神经紊乱，从而降低生活质量。OPLL是一种独特的异位骨化形式，通常发生在颈椎，主要影响男性。与其他异位骨化疾病不同，OPLL与创伤、全身炎症性疾病、烧伤或长期固定无关。作者之前的研究发现，根据3D-CT检查结果，18%的退行性颈椎病（DCM）患者患有OPLL。流行病学研究表明，OPLL在东亚更为普遍，日本的发病率为1.9%至4.3%。相比之下，北美和欧洲大陆的OPLL发病率较低，为0.1%至1.7%。在OPLL的发生和发展过程中，该疾病被认为是在组织学层面上通过软骨内骨化而发展的。无血管的韧带组织逐渐转化并被高度血管化的骨组织取代。已经鉴定出许多调节韧带细胞成骨分化的基因和非编码RNA（ncRNA）；然而，骨化的形成涵盖了成骨分化之外的各种其他生物学过程。血管的浸润在疾病过程中起着至关重要的作用。配对样本转录组测序揭示OPLL样本的分子特征（图源自Bone Research ）血管形成涉及两个主要过程：血管生成和血管生成。血管生成是指血管的从头生成，在此过程中，祖细胞或干细胞分化、迁移并组装成一个基本的血管网络。另一方面，血管生成涉及从现有血管分支出新血管的发育。间充质基质细胞（MSC）通过旁分泌信号在血管生成中发挥关键作用。它们分泌促血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）。这些因子促进内皮细胞增殖、迁移和管形成，促进新血管的生成。此外，在某些刺激下，MSC可以分化为内皮细胞（VEGFA或TNF-α）和肌细胞（5-氮杂胞苷），参与血管形成。尽管有这些发现，但驻留干细胞在血管形成中的作用以及治疗干预的前景，特别是在骨形成中，仍未完全了解。赖氨酰氧化酶家族由LOX、LOXL1-4组成，包括LOXL2，其在C末端具有高度保守的催化结构域，在N末端具有清道夫受体富含半胱氨酸（SRCR）结构域。LOXL2通过胶原支架调节血管形成。它还参与肝细胞癌血管生成拟态形成、肿瘤细胞侵袭和转移。此外，LOXL2显著影响许多纤维化疾病和肿瘤。最近的研究表明，LOXL2可以通过脱氨组蛋白H3（H3K4me3）的三甲基化赖氨酸4并随后激活转录来表观遗传调节血管生成。作者对从骨化（OPLL）和半骨化（非OPLL）韧带样本获得的测序数据进行了分析，发现与骨化组织中的血管生成和血管生成相关的基因和信号通路上调。此外，作者的研究表明，来自后纵韧带的韧带细胞可以获得内皮样表型。为了阐明这一分化过程的动态，作者对人类后纵韧带组织进行了单细胞测序，并构建了一条伪时间轨迹，以说明韧带细胞可能分化为血管。随后的体外和体内实验验证了这些发现，证实韧带细胞可以在OPLL情况下分化形成功能性血管。通过作者的功能丧失和获得实验，作者提供了证据，表明LOXL2通过HIF1A信号通路调节韧带细胞向内皮样细胞的分化。此外，作者发现小分子抑制剂索拉非尼可以抵消因LOXL2上调而导致的内皮样分化和成骨作用增强。重要的是，作者的研究结果得到了进一步证实，即索拉非尼对各种啮齿动物模型中的骨化进展具有抑制作用。https://www.nature.com/articles/s41413-024-00327-7![]()
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