JBJS文献回顾：膝关节软骨损伤治疗的最新综述

膝关节局灶性关节软骨损伤是一种具有挑战性的疾病，因为透明软骨的再生能力差，通常会导致退行性关节疾病。手术适用于在保守治疗失败时缓解症状、恢复功能并恢复预期活动。提供者在临床决策中必须考虑缺损的大小和严重程度、对术后康复方案（包括负重限制）的依从性以及患者的期望。

较小的缺损可以通过关节镜软骨成形术、骨髓刺激技术和骨软骨自体移植技术来治疗。较大缺损的替代手术选择包括使用新鲜与冷冻保存的同种异体骨进行骨软骨修复、自体软骨细胞移植和颗粒状幼年同种异体软骨。本文将回顾现有的治疗方案，并提供一种循证医学证据来指导骨科临床医生的临床决策。

在美国，膝关节软骨缺损影响着90多万人，导致每年超过20万次手术治疗 。超过 60%的膝关节镜手术患者可见关节软骨病变，最常见于股骨内侧髁的外侧。这些患者中有50%以上有较大的局灶性病变（≥2 cm²），与有小缺损的患者（<2 cm²）相比，接受膝关节置换术的可能性是前者的两倍。

透明关节软骨是一种高度特化的结缔组织，由致密的细胞外基质（ECM）、II型胶原、蛋白多糖和低细胞密度的软骨细胞组成。这些软骨细胞的增殖速率有限，加上透明软骨的血管分布不良，限制了透明软骨的再生能力。当存在软骨缺损时，接触应力会转移到周围的健康软骨上，这可能会导致退行性膝关节骨性关节炎（OA）。

非手术治疗通常是局灶性软骨损伤的一线治疗方法；然而，高达90%的接受保守治疗的患者会出现持续的疼痛和机械症状，需要手术干预。手术治疗方案取决于缺损的大小和严重程度、对术后康复方案（包括负重限制）的依从性以及患者的目标和期望。面对如此复杂的决策，临床医生在确定最佳治疗方案时，了解适当的诊断措施、治疗方案和患者选择标准非常重要。本文将回顾膝关节局灶性关节软骨损伤的手术干预，并提供一种循证治疗流程来指导临床决策，以优化疼痛、功能和恢复运动。

全面的患者病史和体格检查（包括损伤机制、身体活动、工作要求以及既往手术和非手术干预）至关重要。关节软骨损伤患者经常抱怨活动时膝关节疼痛、间歇性僵硬和肿胀以及功能受限。

在考虑手术干预之前，必须评估伴随的韧带、半月板和力线的病理学改变，以优化手术成功率。还应评估是否存在任何相关的前交叉韧带损伤（Lachman阳性）、后交叉韧带损伤（后抽屉试验阳性）或半月板病变（关节线压痛、McMurray试验阳性和Apley试验阳性）

仅靠临床检查通常不能提供明确的诊断。应获取全膝关节影像学膝关节系列（负重正位、负重屈曲位（45°）正位[Rosenberg位]、侧位、髌骨轴位（Merchant位 或日出位），包括站立位双下肢全长片，以评估下肢的力线并了解任何内翻或外翻畸形的严重程度（图1）。

图1站立位下肢全长片显示髋膝踝角，提示内翻对齐不良。

Rosenberg位 和 Merchant位X线片通常不起眼;然而，他们可以评估关节间隙狭窄、软骨钙化、骨赘的存在、髌骨轨迹和倾斜、内翻和外翻力线不良、骨折和游离体的存在。力线不良会对软骨手术的结果产生负面影响，占所有失败的一半以上 （56%）。大于3°至5°的力线不良应考虑用于伴随手术，例如截骨术。力线矫正手术可以重新分配膝关节的负重力，减轻受损软骨缺损的负担，以减缓OA的进展。对于内翻畸形患者，截骨术可以帮助恢复下肢的力线。应使用髋-膝-踝角 （HKAA） 测量下肢力线。HKAA定义为冠状面股骨机械轴与胫骨机械轴之间的角度。正常的下肢力线在在1°和1.5°内翻之间（图1）。 

磁共振成像（MRI）是评估软骨缺损的深度、大小和位置，以及软骨下骨质量和任何伴随的韧带和半月板病变的首选方式（图2）。据报道，具有T1加权和T2加权序列的1.5T MRI对膝关节软骨缺损的敏感性、特异性和准确性分别高达65.7%、100%和90.5%。虽然1.5T MRI产生了足够的临床证据，但3.0T MRI已证明软骨病理的可视化得到改善，对无症状膝关节的敏感性更强。

图2：32岁女性，左膝股骨外侧髁关节软骨缺损的矢状面磁共振图像。

新兴的基于CT和基于MRI的3D重建技术为临床医生提供了全面的骨骼和软骨指标来评估关节疾病。具有脂肪抑制功能的3D梯度回波MRI序列描绘了更准确的软骨缺损图像，骨软骨和软骨滑液界面之间具有高对比度。这允许改进亚区域分析，提高测量软骨厚度的准确性，并改进软骨缺损的描绘。

病变通常由缺损大小和严重程度定义，文献中引用了常见的尺寸临界值（小，<2 cm²;中，2 cm²- 5 cm²;大，>5 cm²）。

有几种术中分类系统对软骨缺损的严重程度进行分级，包括Outerbridge关节镜系统和国际软骨修复协会 （ICRS） 分类系统。

Outerbridge系统的等级为0到4，其中0代表正常的关节软骨，4代表全层软骨缺损、暴露的软骨下骨和反应性骨变化（表I）。

ICRS分类系统还对术中骨软骨缺损进行0到4分的分级，0表示软骨完整，4表示全层软骨缺损，包括软骨下骨板（表II）。

保守治疗是所有软骨缺损的主要治疗方法。针对患者的症状，可开具药物处方，包括局部抗炎药（例如双氯芬酸钠凝胶）、全身镇痛药和非甾体类抗炎药（例如COX-2抑制剂）。也可以考虑关节内注射，包括富血小板血浆（PRP）、皮质类固醇和透明质酸（HA）。富含白细胞的PRP是一种自体血液衍生产品，可以提供长达6个月的功能改善和疼痛缓解。皮质类固醇注射，通常是倍他米松、甲泼尼松龙或曲安奈德，可短期缓解疼痛和减轻软组织炎症；然而，研究表明，随着时间的推移，疗效会降低。由于其出色的安全性，使用高分子量HA（正常滑液的一种成分）进行粘性补充也可被视为一种长期替代方案。

非药物选择包括减肥、减压支具和物理治疗（PT）。在考虑任何手术干预之前，应试用PT至少3个月。PT计划应包括核心肌、臀肌和股四头肌的强化和功能性运动再训练。使用减压支具有助于将承重区从受损软骨移开，以减少接触应力。2023年的一项研究表明，内翻或外翻力线不良和单间室骨关节炎患者平均佩戴减压支具14周（范围11至19周），疼痛明显减轻，功能改善，胶原蛋白和蛋白多糖浓度提高，软骨水肿减少。尽管广泛建议保守治疗，但只有61%的局灶性病变患者表现出显著改善。

当保守治疗失败时，应考虑手术干预。合适的手术技术取决于缺损的大小和深度、软骨下骨的状态、病变的控制和下肢的力线。手术治疗通常用于3级或4级缺损，但在关节镜检查中偶然发现2级缺损时，可以采用软骨成形术或骨髓刺激治疗。

可以根据小（＜2 cm²）、中（2至5 cm²）和大（＞5 cm²）缺损来确定手术治疗方案。手术干预的流程如图3所示。

图3膝关节软骨缺损的治疗算法。OAT=自体骨软骨移植；OCA=同种异体骨软骨移植；ACI=自体软骨细胞移植；PJAC =颗粒化幼年同种异体软骨；MRI =磁共振成像；PRP =富血小板血浆；HA =透明质酸；NWB =非承重；OA=骨性关节炎；RTS =回归运动；UKA-=单室膝关节置换术。

小缺损可以通过关节镜软骨成形术、骨髓刺激技术或骨软骨自体移植技术（OAT）进行治疗。

关节镜软骨成形术是最常见的软骨手术，占所有软骨手术的>70%。受损或松动的软骨被清创至稳定的边缘，以缓解机械症状和刺激，而不会破坏软骨下骨。这种手术相对便宜，允许立即负重，并显示出疼痛和功能的短期改善，67%的运动员恢复到受伤前的水平。较小的2级缺损具有更好的结果。切除较大的3至4级缺损的关节软骨可能会加速退化为OA，在1年内，多达12%的病例需要进行后续手术。因此，对于较小的3至4级缺损，应考虑采用替代程序。

骨髓刺激或微骨折涉及在软骨下骨上打小孔，以形成释放骨髓的通道。从骨髓中募集间充质干细胞 （MSC）、血小板和生长因子形成血凝块并产生软骨填充物附着于软骨缺损处（图4-A和4-B）。

AB

图4 股骨髁缺损的微骨折。A使用关节镜锥子在软骨下骨上打孔。B随后骨髓外渗，形成血凝块附着于软骨缺损处并生长纤维软骨。

微骨折可以治疗2级病变，但通常适用于小的、Ⅲ、Ⅳ级病变。据报道，2至4级病变患者的疼痛和功能在长达5年内得到显著改善，平均9个月后恢复到受伤前的运动水平。然而，与OAT（8.82%）和第三代自体软骨细胞植入术（ACI）相比，微骨折后的失败率和再次手术率更高（2年时为14.7%）。

另一个问题是微骨折可能会对后续软骨手术的结果产生负面影响。最近的一项系统综述和荟萃分析报告称，与单独使用原发性相比，既往接受微骨折治疗的患者在ACI后的失败率更高。

文献告诫对较大的缺损不要进行微骨折，因为与天然透明软骨相比，替代软骨在结构上较弱。微骨折plus版（即增强型微骨折）：即将骨髓刺激与生物制剂注射或支架增强相结合，对3至4级病变有效，其结果与单独的微骨折相似，但优于软骨修复组织的MRI磁共振观察（MOCART）评分。

较新的微骨折技术和工具已产生更好的临床结局和更好的软骨缺损修复。与传统的微骨折技术相比，用纳米棒进行软骨下钻孔可以更深入地进入骨骼，并更好地刺激骨髓细胞。这会减少对软骨下骨板的损伤，并减少对关节面的破坏。最近的证据表明，微钻孔（纳米棒为9mm，标准微骨折技术为2mm）可以改善骨填充和组织修复，并显著降低再手术率。需要更多的长期研究来支持增强微骨折技术和微钻孔的有效性。

OAT自体骨软骨移植物取自膝关节非负重区的软骨并移植到膝关节负重较大的软骨缺损区域。移植物收获部位应具有与缺损相似的曲率和厚度，以尽量减少表面破坏。OAT很少用于软骨2级缺损。移植物直径为6至10毫米，压入病变部位。据报道，局灶性3至4级缺损患者的五年并发症发生率较低（13%），满意度较高（81.8%）。与其他手术相比，OAT的运动恢复率最高（2年时为93%），平均运动恢复时间为5.2个月。尽管短期内取得了成功，但10年后的总体再手术率为28%。

≥2 cm²的3至4级缺损的手术干预包括同种异体骨软骨移植术 （OCA）、镶嵌成形术、自体软骨细胞移植术（ACI）、同种异体颗粒状幼年软骨移植（PJAC） 和截骨术。

OCA通过供体骨软骨栓（最大16 cm²）为较大的3至4级缺损提供治疗（图5）。OCA具有成熟透明软骨直接结构表面的优势，但术后需要相当长的时间非负重，以允许供体和宿主骨整合。与OAT类似，OCA移植物必须遵循软骨的原始轮廓以形成光滑的表面。现代筛查和处理实践使同种异体移植物疾病传播和免疫原性移植物排斥反应极为罕见。有几份报告称，在长达12年的时间里，长期疼痛减轻和功能改善，恢复运动率为75%，但失败率为25%。OCA失败的危险因素包括双相软骨缺陷、高龄、体重指数较高和男性。对于较大、形状不规则的病灶，可以使用多个骨软骨栓（即镶嵌成形术[马赛克]）（图5）。然而，可能很难对多个骨软骨栓进行轮廓匹配以创建一致的表面。

图5 同种异体骨软骨移植物转移，显示了一个供体髁突，切除了2个骨软骨栓以适应病变(马赛克成形术)。

ACI是两步法技术，其中在关节镜检查期间从健康软骨中收获软骨细胞，培养到可生物降解的胶原膜上，并在3至5周后植入缺损处（图6）。ACI适用于较大的3至4级病变，对于病变面积大至14 cm²、软骨下骨深12 mm的患者，可以显著改善。ACI后功能和疼痛在短期（85%的患者恢复娱乐活动，66%的患者在2年后恢复运动）和长期随访（稳定的临床改善，11年后失败率为10%）中明显改善。然而，由于ACI需要2次手术和术后6周的非负重，患者的期望值可能会降低。

图6膝关节自体软骨细胞移植，胶原膜原位覆盖缺损。

第三代ACI，也称为基质诱导的ACI，采集的软骨细胞直接在胶原膜上培养，然后用于覆盖缺损区域。基质诱导的ACI将软骨细胞接种在可生物降解的I/III型胶原膜上。然后将移植物密封并用纤维蛋白胶固定在缺损处。新一代基质诱导的ACI手术由自体软骨细胞和同种异体软骨细胞外基质3D支架组成。第三代基质诱导的ACI已证明患者满意度和患者报告的功能结果有显著改善。新一代基质诱导的ACI（例如，3-D支架） 在术后 5年内已证明功能结果有所改善。目前，还有其他几项正在进行的临床试验正在研究3D基质诱导ACI的使用。

PJAC是来自幼年供体的新鲜、切碎的软骨同种异体移植物活细胞的移植物，用纤维蛋白固定（图7）。PJAC可以作为单阶段手术进行。受损的软骨层被移除，并用新鲜的移植物替换，用纤维蛋白胶固定。幼年软骨由于软骨细胞不成熟而显示出增殖潜力，在MRI分析中对3至4级髌股关节和胫股关节大病变的产生快速结果和出色的缺损填充。

据报道，术后2年疼痛和功能有所改善，但翻修率高达50%。PJAC在髌骨缺损中的应用前景广阔，78%的患者在至少6个月时大部分缺损充盈，67%的患者在MRI上软骨正常/接近正常。尽管与保守治疗和其他手术治疗相比，PJAC被认为具有成本效益，但需要更多关于长期结果的报告来确定其真正疗效。最近一份随访11年的病例报告显示，关节镜下MOCART评分为80分，表面完全一致。

图7 同种异体颗粒状幼年软骨，用于填充在左膝股骨外侧髁的同种异体骨软骨修复边缘周围。

当存在力线不良时，可以考虑胫骨高位或股骨远端截骨术（HTO或DFO）与其他软骨修复手术联合进行。HTO适用于治疗内翻畸形和内侧室缺损，而DFO适用于外翻畸形和外侧室缺损。HTO和DFO可以最大限度地减少植入移植物上的接触压力，减少退化膝关节间室的负荷，并有助于恢复膝关节生物力学。再手术率为10.5%至19.5%，比单独使用ACI和OAT低30%至50%。

同时进行胫骨结节截骨术（TTO）和ACI是治疗髌股软骨缺损的另一种有前景的干预措施。TTO重新定位胫骨结节，以帮助改善髌骨轨迹，减少髌骨内侧或外侧关节面的负荷，从而减轻疼痛并改善功能。在高度活跃的军事人群中，同时使用TTO和ACI可以显著改善疼痛，使78%的患者重返现役，失败率低（4.1%）。

较大的缺损可以用OCA，ACI，或联合“三明治”治疗（自体骨移植加ACI覆盖）来治疗。

与病变面积＜5 cm²患者相比，病变面积较大的患者在OCA至少2年后的疗效评分有更大改善，在ACI 10 年后的持续功能疗效也有更大改善。

自体骨ACI覆盖是一种同时进行自体骨移植和ACI的技术。培养的软骨细胞取自自体骨移植部位和骨髓间隙。然后将培养的软骨细胞放置在2个骨膜或胶原膜之间，形成“三明治”。“三明治”被放置在表面上，用于骨软骨单元的单阶段重建。

有2种“三明治”类型：ACI“全三明治”和ACI“分段三明治”。在“全三明治”技术中，ACI软骨修复覆盖了移植骨的整个区域。在“节段三明治”技术中，骨移植物仅覆盖用ACI治疗的整个缺损区域的一部分。自体骨ACI覆盖层在MRI上产生了很高的患者满意度和完全/接近完全的缺损填充/整合。对于7 cm²的病变，单间室膝关节置换术是一种很好的替代方案，不会影响再次手术或转为全膝关节置换的未来结果，在60岁以下的患者中，100%的患者存活率很高，可以恢复运动。

物理治疗（PT）应在术后第一周内开始。鼓励有指导的ROM练习，以促进愈合和预防僵硬。冷疗可用于减轻水肿、积液和疼痛。在最初的3至5天内，负重受到限制，但在软骨成形术后，可以耐受。

OAT和OCA提供了一个成熟的软骨表面，通常在3周内保持非负重状态，然后在锁定伸展的同时进行有限的负重，最后在6周时完全负重。微骨折、基质诱导的ACI和PJAC技术不能提供成熟的软骨表面，通常在6周内不负重，预计在9至12个月内恢复完全活动。

一般来说，软骨修复手术相对安全，并发症很少。在考虑手术干预时，患者选择很重要。BMI较低、既往膝关节手术次数较少、受伤和手术间隔时间较短的年轻患者并发症较少。

感染始终是任何外科手术的一个问题。软骨修复手术后报告的手术部位感染率较低，从PJAC后的0%到OCA后的0.9%至1.8%不等。吸烟可能会增加感染的风险，以及愈合不良。

移植物肥大是需要关节镜翻修修复的最常见并发症，导致1年内再次手术率为5%。

需要再次手术的移植物失败也很常见，OAT的2年再次手术率高达10.1%，OCA为13.6%，ACI为29.7%。ACI后失败的风险因素包括女性、缺陷大小（9.1+/- 4.9 cm²）和高血压。

因此，在选择合适的手术时，患者选择是关键。与OAT、OCA和ACI相比，微骨折在2年内转化为关节置换术的风险最高（6.7%）。软骨修复后的失败也可能是由于未矫正的力线不良（高达56%的病例）、未经治疗的半月板病变（19%）和韧带不稳定（5%）造成的。

目前正在研究新的替代方案，包括基于干细胞注射的疗法，以及由珊瑚等生物材料衍生的支架，以用于治疗软骨或骨软骨缺损。

间充质干细胞MSCs可以从骨髓（例如，自体基质诱导的软骨生成和骨髓抽吸浓缩物）、供体组织（例如，人脐带血来源的MSCs和活软骨同种异体骨泥）或自体脂肪组织中采集。细胞被注射到关节间隙或嵌入胶原支架内，与ACI手术非常相似。

新的、预制的、生物相容的和生物可吸收的支架，如来自珊瑚的文石双相骨软骨支架或来自人类尸体的冷冻保存的活骨软骨同种异体移植物，正在被研究作为更昂贵手术的可行替代方案。MSCs分化为软骨细胞，并诱导软骨祖细胞、生长因子和ECM蛋白，以阻止软骨降解，减少炎症，并创造修复环境。组织学研究表明，新的软骨结构与具有髌股关节局灶性软骨缺损的MSC注射大鼠模型中的透明软骨非常相似。疼痛减轻和膝关节功能改善的早期主观结果已有报道。骨髓间充质干细胞在临床试验中的应用越来越突出；然而，美国食品和药物管理局仍认为干细胞疗法是实验性的。需要进一步的研究来支持它们的功效。

PRP、骨源性MSC和脂肪源性MSC结合微骨折是恢复膝关节功能的有前景的替代方案。关节内联合注射骨源性MSCs和PRP以及脂肪源性干细胞和PRP可改善疼痛、功能结果，并在6至12个月内减少炎性细胞因子。微骨折后联合PRP和脂肪衍生MSC注射也有类似的结果。此外，二次关节镜检查发现了一个坚实、光滑的软骨层，具有足够的细胞群，与天然组织非常相似。