研究题目
帕金森病轴突损伤中组蛋白乳酸化的作用及其分子机制研究
研究的重要性
帕金森病（Parkinson's Disease, PD）是一种严重影响患者生活质量的神经退行性疾病，其核心病理包括多巴胺能神经元退化及其轴突损伤。近年来，组蛋白乳酸化作为一种新型表观遗传修饰被发现参与多种生理和病理过程，但其在PD轴突损伤中的具体作用尚未阐明。明确乳酸化在PD中的作用机制，将为疾病干预提供新的分子靶点。
当前研究现状与不足
轴突损伤与组蛋白修饰：
轴突损伤是PD早期的关键病理事件，损伤通常伴随着神经元代谢重编程及表观遗传调控的改变 (Peters et al., 2021)。
组蛋白乙酰化和去乙酰化已被证实与PD的神经退行性过程相关 (Li et al., 2022)。
乳酸化的生物学意义：
乳酸化作为新型组蛋白修饰，参与细胞代谢调控和基因表达 (Zhao et al., 2023)。
然而，其在神经系统疾病中的功能及具体靶点研究较少，尤其在PD相关的轴突损伤中几乎为空白。
研究不足：
缺乏针对组蛋白乳酸化在轴突退化中的具体机制研究。
未有实验模型揭示乳酸化修饰如何调控轴突功能及神经元存活。
当前研究的难点与创新点
研究难点：
组蛋白乳酸化的动态变化及其关键靶点的鉴定。
缺乏用于模拟PD轴突损伤及表观遗传修饰变化的精准模型。
创新点：
系统性揭示乳酸化调控轴突损伤的机制。
开发基于乳酸化修饰的小分子干预策略。
引入高通量组学和单细胞技术，解析乳酸化在神经元中的特异功能。
拟解决的科学问题
组蛋白乳酸化如何通过调控基因表达和代谢通路影响轴突损伤及其修复？
哪些关键蛋白受到乳酸化调控，并在PD中扮演重要角色？
靶向乳酸化修饰能否显著改善PD相关轴突损伤？
科学假说
乳酸化修饰通过调控关键基因和代谢通路影响帕金森病中的轴突损伤及修复过程，干预乳酸化可减轻轴突损伤并保护神经元。
假说成立的意义
假如假说成立，将：
揭示PD中表观遗传修饰的新机制。
为乳酸化靶向治疗提供科学依据，可能开发出PD轴突损伤的新型治疗药物。
推动表观遗传与神经退行性疾病研究的交叉融合。
核心参考文献（2020年后）
Toker, L. et al. Genome-wide histone acetylation analysis reveals altered transcriptional regulation in the Parkinson’s disease brain. Molecular Neurodegeneration, 2021. Link
Zhao, S. et al. Role of histone lactylation interference RNA m6A modification and immune microenvironment homeostasis in pulmonary arterial hypertension. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2023. Link
Peters, O. et al. Genetic diversity of axon degenerative mechanisms in models of Parkinson's disease. Neurobiology of Disease, 2021. Link
Wang, X. et al. Mutant TMEM230 induced neurodegeneration and impaired axonal mitochondrial transport. Human Molecular Genetics, 2021. Link
Li, B. et al. Acetylation of NDUFV1 induced by a newly synthesized HDAC6 inhibitor HGC rescues dopaminergic neuron loss in Parkinson models. iScience, 2021. Link
Yan, S. et al. Pharmacological Inhibition of HDAC6 Attenuates NLRP3 Inflammatory Response and Protects Dopaminergic Neurons. Frontiers in Aging Neuroscience, 2020. Link
Dionísio, P. et al. Oxidative stress and regulated cell death in Parkinson’s disease. Ageing Research Reviews, 2021. Link
Lin, C.-H. et al. A dual inhibitor targeting HMG-CoA reductase and histone deacetylase mitigates neurite degeneration. Aging, 2020. Link
Beaver, M. et al. Disruption of Tip60 HAT mediated neural histone acetylation homeostasis in neurodegenerative diseases. Scientific Reports, 2020. Link
Delic, V. et al. Biological links between traumatic brain injury and Parkinson’s disease. Acta Neuropathologica Communications, 2020. Link
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