研究题目
Nrf2调控铁死亡与乳酸化在急性肺损伤中的分子机制及其治疗潜力研究
研究的重要性
急性肺损伤（ALI）是重症医学中的重要病理过程，具有高发病率和死亡率。铁死亡是一种与氧化应激密切相关的新型细胞程序性死亡方式，Nrf2是氧化应激和细胞代谢调控的重要转录因子，能够通过调控抗氧化相关基因（如GPX4、SLC7A11）抑制铁死亡。此外，乳酸化作为新兴的表观遗传修饰，与代谢异常和炎症密切相关，可能通过调节细胞信号通路影响肺损伤的进程。深入研究Nrf2对铁死亡和乳酸化的调控机制，不仅可以丰富ALI病理学研究，也有助于开发新型治疗策略。
当前研究现状与不足
铁死亡在ALI中的作用：
铁死亡通过诱导脂质过氧化和细胞损伤参与ALI的病理过程 (Dong et al., 2020)。
铁死亡的关键调控因子（如GPX4和ACSL4）在ALI中发挥重要作用，但其上游调控机制仍不完全明确 (Tang et al., 2022)。
Nrf2信号通路：
Nrf2通过调控抗氧化应激反应和铁死亡，显著缓解氧化应激诱导的肺损伤，但其在乳酸化调控中的潜在作用研究有限 (Qiang et al., 2020)。
乳酸化的潜在作用：
乳酸化通过影响蛋白质修饰和代谢重编程在ALI相关的炎症和细胞凋亡中可能起到重要作用，但目前缺乏在ALI中的直接研究。
当前研究的难点与创新点
研究难点：
阐明Nrf2信号通路对乳酸化与铁死亡相互作用的精确调控机制。
建立合适的细胞与动物模型，验证乳酸化修饰在ALI中的具体作用。
创新点：
首次探索乳酸化修饰与铁死亡在ALI中的协同作用机制。
将Nrf2调控的乳酸化和铁死亡的分子通路整合为统一病理学框架，提出系统性治疗靶点。
拟解决的科学问题
Nrf2是否通过调控乳酸化影响铁死亡的发生及ALI病理进展？
乳酸化与铁死亡在ALI中是否存在协同机制？其关键调控因子和靶点是什么？
靶向Nrf2信号通路是否可有效抑制乳酸化和铁死亡，从而缓解ALI？
科学假说
Nrf2通过调控乳酸化修饰相关因子（如SLC7A11和HO-1），抑制铁死亡及脂质过氧化反应，进而保护急性肺损伤中的肺组织。
假说成立的意义
若假说成立，将揭示铁死亡与乳酸化在ALI中的协同作用新机制，为Nrf2作为治疗ALI的潜在靶点提供理论依据，并可能推动开发靶向乳酸化和铁死亡的新型治疗药物。
核心参考文献（2020年后）
Dong, H. et al. Nrf2 inhibits ferroptosis and protects against acute lung injury due to intestinal ischemia reperfusion via regulating SLC7A11 and HO-1. Aging (Albany NY), 2020. Link
Qiang, Z. et al. Nrf2 and STAT3 Alleviates Ferroptosis-Mediated IIR-ALI by Regulating SLC7A11. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2020. Link
Qiu, Y. et al. Nrf2 protects against seawater drowning-induced acute lung injury via inhibiting ferroptosis. Respiratory Research, 2020. Link
Tang, X. et al. Ferulic acid alleviates alveolar epithelial barrier dysfunction in sepsis-induced acute lung injury by activating the Nrf2/HO-1 pathway and inhibiting ferroptosis. Pharmaceutical Biology, 2022. Link
Lou, L. et al. Urolithin A (UA) attenuates ferroptosis in LPS-induced acute lung injury in mice by upregulating Keap1-Nrf2/HO-1 signaling pathway. Frontiers in Pharmacology, 2023. Link
Peng, J. et al. JMJD3 deficiency alleviates lipopolysaccharide‑induced acute lung injury by inhibiting alveolar epithelial ferroptosis in a Nrf2‑dependent manner. Molecular Medicine Reports, 2021. Link
Wang, Y. et al. Mucin 1 Inhibits Ferroptosis and Sensitizes Vitamin E to Alleviate Sepsis-Induced Acute Lung Injury through GSK3β/Keap1-Nrf2-GPX4 Pathway. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2022. Link
Deng, S. et al. Quercetin alleviates lipopolysaccharide-induced acute lung injury by inhibiting ferroptosis via the Sirt1/Nrf2/Gpx4 pathway. International Journal of Molecular Medicine, 2023. Link
Cheng, H. et al. Neuroprotection of NRF2 against Ferroptosis after Traumatic Brain Injury in Mice. Antioxidants, 2023. Link
Li, X. et al. Activation of the P62-Keap1-NRF2 Pathway Protects against Ferroptosis in Radiation-Induced Lung Injury. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2021. Link
国自然试听课来扫码申请！
本次国自然试听课全程录像，如需要回看录像的，请扫码下方二维码免费领取
