2024-11-17
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论文ID
题目：Genetic links between ovarian ageing, cancer risk and de novo mutation rates
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2024年9月4日
通讯作者单位：埃克塞特大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07931-x
主要内容：
由影响突变风险的基因塑造的绝经年龄。通过挖掘大量人群的遗传数据集，研究人员确定了控制更年期时间的关键因素，并揭示了儿童的生殖寿命、癌症风险和新突变之间的密切联系。
更年期是一个主要的生理转变，标志着生育能力的自然结束。Stankovic et 确定一些决定更年期时间的遗传因素。他们表明，这些因素也会影响个体的癌症风险和卵子的遗传质量，这会影响卵子中新出现并传递给儿童的突变数量。这些发现不仅有助于破译控制女性生殖老龄化的复杂机制，而且还对未来旨在延长女性生育能力的治疗方法的安全性产生影响。（本文使用“女性”来反映研究中使用的语言，但 Nature 认识到并非所有经历更年期的人都认为自己是女性。
与每天产生的精子不同，出生时卵巢中存在有限数量的卵子（“卵巢储备”）。这种储备会随着年龄的增长而减少，当它耗尽时，通常在 50 岁左右，更年期开始。自然绝经年龄 （ANM） 因人而异，是卵巢储备的代理指标。除了生育能力之外，ANM 还与长寿广泛相关，更年期提前与对糖尿病、心血管疾病和骨折等健康问题的影响增加有关。遗传性研究估计，遗传因素占个体之间 ANM 变异的 50% 以上— 然而，这些因素及其与环境的复杂相互作用如何调节女性的生殖老龄化尚不清楚。
以前的基因分析的大量人群已经确定了与更年期时间的自然差异相关的常见遗传变异，并且已经提出了几种生物过程的作用，包括 DNA 损伤反应 （DDR）——一种复杂的信号通路，可以感知卵子基因组的质量并修复它，或者，如果基因组受损无法修复， 将单元格标记为销毁。尽管有这些有用的提示，但分析常见变异的关联研究往往缺乏识别特定基因和建立与卵巢衰老相关的生物学机制的因果关系所需的分辨率。
在过去的几年里，遗传研究在规模和范围上都有了很大的进步。对大量群体进行全基因组测序以提供对个体中存在的所有遗传变异的无偏访问已经变得经济实惠。此外，大规模的“生物样本库”工作已经开始对大量生物医学数据进行编目和提供。例如，英国生物样本库记录了大约 500,000 人的健康特征。当这些方法结合起来时，这些方法为破译复杂性状（如 ANM）的遗传基础提供了无与伦比的机会。
在他们的分析中，Stankovic 及其同事描述了来自英国生物样本库研究的 100,000 多名绝经后妇女罕见遗传变异对 ANM 的影响。此类变异在人群中发生的频率较低，通常不到 1/1,000 个体。然而，罕见变异通常比常见变异对健康特征的影响更大。它们可以直接涉及特定基因，为揭示起作用的生物机制提供明确的切入点。
作者发现了破坏 9 个基因功能的罕见变异（图 1a），其中 3 个也被另一个小组发现与更年期时间有关。在这 9 个中，有 7 个是 DDR 机器的一部分。一些基因 （HELB、CHEK2、BRCA2 和 HROB） 在常见变异的早期研究中被推断为可能的候选基因，但其他人是新确定的玩家。
使作者的分析特别有价值的是，破坏基因功能的罕见变异提供了与相关基因的直接联系。此外，这些变体通常具有较大的“效应大小”，从而可以建立因果关系。例如，在早期研究中发现了位于 ZNF518A 基因附近基因组区域的一些常见变异，具有这些变异的女性的 ANM 比没有变异的女性早约 2-4 个月。然而，目前尚不清楚该地区的哪个基因导致了这种小影响。
相比之下，一种破坏 ZNF518A 的单一罕见变异（仅存在于英国生物样本库队列中的 28 名女性中）的影响是常见变异的 20 倍，相当于大约 5-6 年前的 ANA。除了效应量大外，ZNF518A 还特别令人感兴趣，因为与许多其他参与 DDR 的 ANM 相关基因不同，人们对其在疾病中的功能或作用知之甚少。然而，ZNF518A似乎是卵巢衰老的关键调节因素，进一步的研究可能会揭示该基因的缺失如何以及为何会缩短女性的生殖寿命。
使用来自英国生物样本库和其他较小数据集的全部数据，作者随后询问了 ANM 相关变异是否会影响其他健康结果。他们表明，携带罕见 ANM 相关变异的男性和女性患癌症的风险都增加，这与 DDR 成分活性丧失导致的突变一致。最后，使用 100,000 Genomes Project 中的另一个大型数据集，作者发现，易患早期 ANM 的女性所生的孩子携带的新出现的 DNA 突变数量略有增加。这种影响很小，并且无法在冰岛的小人口数据集中重现。尽管如此，作者的观察提供了一些思考的食粮，因为新出现的突变是导致疾病的主要因素之一，可能会严重影响未来几代儿童的健康。
从这些遗传学发现中得出的总体情况是，卵子通过检测和修复 DNA 损伤来维持其遗传完整性的能力是防止卵巢衰老的关键保护机制（图 1b）。从进化的角度来看，这是有道理的，因为卵子和精子一样，必须确保遗传物质在几代人之间忠实地传递，以避免传递受损 DNA 的灾难性后果。因此，鸡蛋可能对影响质量控制的因素特别敏感。在这种情况下，确定吸烟和污染物等环境因素是否具有附加诱变作用非常重要。
鉴于许多国家/地区的延迟怀孕趋势日益增长，预测女性生殖寿命的能力将是非常可取的。根据目前的进展，个性化的“遗传风险评分”可能很快就会出现，至少对某些种族群体来说是这样。可能会建议那些有早期 ANM 风险的人尽早开始生育并更密切地监测自己的健康状况。值得注意的是，作者的分析仅考虑了欧洲血统的女性（英国生物样本库队列中最大的群体）。正在进行的研究将确定遗传对卵巢衰老的影响是否与其他种族群体相同，它们有自己的遗传基础，并受不同的环境输入影响。
Stankovic 及其同事的发现也可能为开发延缓卵巢衰老的治疗方法提供途径。例如，发现罕见干扰变异延迟 ANM 的三个基因可能为提高卵子存活率的治疗策略铺平道路。然而，鉴于这些基因也会影响多种健康结果，因此在延长 ANM 的好处与潜在风险之间取得平衡是谨慎的。也许最关键的是，必须仔细评估这种治疗对下一代遗传健康的影响。这项工作为更好地理解 ANM 对健康的遗传责任以及制定安全有效的策略来预防疾病和延长老年妇女的生育能力奠定了基础。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07931-x
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