研究题目
铜暴露通过CBP/CREB/FDX1诱导海马神经元铜死亡的表观调控机制及其神经毒性研究
研究的重要性
神经元功能障碍在多种神经退行性疾病中起核心作用。铜暴露导致的金属离子代谢紊乱是脑损伤和认知功能下降的重要机制之一。近年来，铜死亡（cuproptosis）作为一种独特的细胞死亡形式被提出，其在神经系统疾病中的具体作用尚不明确。本研究旨在揭示铜暴露如何通过表观遗传调控（CBP/CREB/FDX1）影响海马神经元功能，并探讨铜死亡的潜在神经毒性机制。
当前研究现状与不足
铜代谢与神经毒性：已有研究表明，铜代谢紊乱与阿尔茨海默病等神经退行性疾病相关，但具体的分子机制尚不清晰 (Lu et al., 2021)。
CBP/CREB的功能：CBP和CREB是表观遗传调控的重要分子，在神经元存活、突触可塑性和记忆形成中起关键作用，但其与铜暴露引起的神经毒性之间的联系缺乏研究 (Lipinski et al., 2022)。
铜死亡的研究不足：尽管近年来铜死亡的分子机制在肿瘤研究中得到深入探讨，但其在神经元死亡中的作用以及相关信号通路的研究仍然稀缺 (Xue et al., 2023)。
当前研究的难点与创新点
研究难点：
铜暴露如何激活CBP/CREB/FDX1信号通路及其在铜死亡中的具体作用机制。
铜死亡与经典氧化应激和线粒体损伤路径的交互作用。
建立稳定的细胞与动物模型，以研究铜死亡对神经功能的长期影响。
创新点：
提出铜死亡作为铜暴露诱导神经元损伤的新机制。
结合基因编辑技术，解析CBP/CREB/FDX1信号通路在铜死亡中的调控作用。
探索铜死亡的表观遗传调控特征及其在神经保护中的潜在干预靶点。
拟解决的科学问题
铜暴露是否通过表观遗传调控（CBP/CREB/FDX1）诱导海马神经元铜死亡？
CBP/CREB/FDX1信号通路在铜死亡过程中的具体调控机制是什么？
针对铜死亡的干预是否能够改善铜暴露引起的神经毒性及认知功能障碍？
科学假说
铜暴露通过激活CBP/CREB/FDX1信号通路诱导海马神经元的铜死亡，并通过调控关键蛋白表达（如GPX4、Bcl-2等）加剧氧化应激和线粒体功能障碍，导致神经毒性和认知功能损伤。
假说成立的意义
若假说成立，本研究将为铜死亡在神经退行性疾病中的作用提供全新的分子证据，推动表观遗传调控领域的研究前沿，并为开发针对铜死亡的新型神经保护治疗策略提供理论依据。
核心参考文献（2020年后）
Lu, Q., et al. Copper induces oxidative stress and apoptosis of hippocampal neuron via pCREB/BDNF/ and Nrf2/HO‐1/NQO1 pathway. Journal of Applied Toxicology, 2021. Link
Xue, Q., et al. Copper-dependent autophagic degradation of GPX4 drives ferroptosis. Autophagy, 2023. Link
Lipinski, M., et al. CBP is required for establishing adaptive gene programs in the adult mouse brain. The Journal of Neuroscience, 2022. Link
Zhang, X., et al. The TXNIP/Trx-1/GPX4 pathway promotes ferroptosis in hippocampal neurons after hypoxia-ischemia in neonatal rats. Zhongguo dang dai er ke za zhi, 2022. Link
Xiong, Q., et al. PM2.5 exposure‐induced ferroptosis in neuronal cells via inhibiting ERK/CREB pathway. Environmental Toxicology, 2022. Link
Esvald, E. E., et al. CREB family transcription factors are major mediators of BDNF transcriptional autoregulation in cortical neurons. The Journal of Neuroscience, 2020. Link
Wang, X., et al. Ferulic Acid Activates SIRT1-Mediated Ferroptosis Signaling Pathway to Improve Cognition Dysfunction in Wilson’s Disease. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2023. Link
Liu, J., et al. Role of PKA/CREB/BDNF signaling in PM2.5-induced neurodevelopmental damage to the hippocampal neurons of rats. Ecotoxicology and Environmental Safety, 2021. Link
Zhu, K., et al. Inhibition of TLR4 prevents hippocampal hypoxic-ischemic injury by regulating ferroptosis in neonatal rats. Experimental Neurology, 2021. Link
Yan, P., et al. Dysregulated CRTC1-BDNF signaling pathway in the hippocampus contributes to Aβ oligomer-induced long-term synaptic plasticity and memory impairment. Experimental Neurology, 2021. Link
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