研究题目
VDR乳酸化修饰调控外泌体miRNome重编程诱导CAF促癌表型的机制研究
研究的重要性
肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）在肿瘤微环境中通过外泌体传播特定的microRNAs（miRNome），促进肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭及化疗耐药等特性。维生素D受体（Vitamin D Receptor, VDR）的乳酸化修饰在代谢重编程和细胞表型调控中扮演关键角色，但其在调控CAFs外泌体miRNome重编程及肿瘤促进作用中的具体机制尚不明确。本研究试图揭示VDR乳酸化修饰在CAF促癌作用中的新机制，并为抗癌疗法提供潜在靶点。
当前研究现状与不足
CAF在肿瘤微环境中的作用：
CAF通过外泌体miRNA调控肿瘤细胞生物学行为，已在多种癌症中被广泛研究(Yang et al., 2020)。
CAF外泌体miRNA如miR-210和miR-500a-5p能通过激活信号通路（如PI3K/AKT和TGF-β）促进肿瘤迁移和侵袭(Chen et al., 2021)。
乳酸化修饰研究的不足：
乳酸化作为一种新兴的表观遗传修饰，被证实与多种细胞功能相关，但其在CAF中如何影响外泌体miRNome的重编程尚无深入研究(Zhao et al., 2023)。
VDR的乳酸化修饰如何通过表观遗传方式改变CAF的外泌体分泌功能仍未知。
潜在靶点的局限性：
CAF介导的肿瘤促癌特性复杂，现有研究对CAF外泌体中miRNA靶点的理解有限，对其调控机制的深入探讨不足(Wu et al., 2023)。
当前研究的难点与创新点
研究难点：
VDR乳酸化修饰如何影响CAF的功能和外泌体miRNome。
解析CAF外泌体miRNome在肿瘤微环境中驱动癌细胞促癌表型的机制。
创新点：
探索VDR乳酸化修饰作为调控CAF功能的新维度。
通过多组学结合实验解析乳酸化修饰对CAF外泌体miRNome的全局性重编程作用。
拟解决的科学问题
VDR的乳酸化修饰是否通过重编程CAF的外泌体miRNome驱动肿瘤促癌表型？
哪些关键miRNA在乳酸化修饰调控下影响CAF与肿瘤细胞间的通讯？
靶向VDR乳酸化修饰能否成为CAF介导肿瘤治疗的新策略？
科学假说
VDR的乳酸化修饰通过调控CAF外泌体miRNome重编程，激活特定信号通路（如TGF-β、PI3K/AKT），驱动肿瘤促癌表型。干预VDR乳酸化修饰可逆转CAF的促癌效应，从而抑制肿瘤进展。
假说成立的意义
如果本研究假说成立，将为肿瘤微环境中CAF的功能机制提供新的视角，为VDR乳酸化修饰及外泌体miRNA靶向干预提供理论基础和应用潜力。
核心参考文献（2020年后）
Yang, F. et al. MiR-210 in exosomes derived from CAFs promotes NSCLC migration and invasion through PTEN/PI3K/AKT pathway. Cellular Signalling, 2020. Link
Chen, B. et al. Exosomal miR-500a-5p derived from CAFs promotes breast cancer cell proliferation and metastasis. Theranostics, 2021. Link
Zhao, S. et al. Role of histone lactylation interference RNA m6A modification and immune microenvironment homeostasis in PAH. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2023. Link
Wu, C. et al. Downregulation of cancer-associated fibroblast exosome-derived miR-29b-1-5p restrains migration and invasion of GC cells. Cell Cycle, 2023. Link
Shan, G. et al. Exosomal miR-522-3p derived from CAFs accelerates tumor metastasis via BMP5 repression. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2023. Link
Jiang, Y. et al. Cancer-associated fibroblasts-derived exosomal miR-17-5p promotes CRC aggressive phenotype by RUNX3/MYC/TGF-β1 axis. Cancer Letters, 2020. Link
Becker, L. et al. Epigenetic reprogramming of CAFs deregulates glucose metabolism and facilitates breast cancer progression. Cell Reports, 2020. Link
Zhang, P. et al. NNT-AS1 in CAFs-derived exosomes promotes proliferation and metabolic reprogramming in PDAC cells. bioRxiv, 2021. Link
Fan, J. et al. miR-210 transferred by lung cancer cell exosomes induces proangiogenic switch in CAFs. Clinical Science, 2020. Link
Zhu, Y. et al. Breast cancer exosome-derived miR-425-5p induces CAF-like properties in mammary fibroblasts. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2022. Link
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