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研究题目
"ALOX5在ATG9B介导的细胞自噬与非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药中的机制研究"
研究的重要性
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的亚型，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的广泛应用显著延长了EGFR突变患者的生存时间。然而，耐药的发生是一个难以克服的主要障碍。细胞自噬作为细胞生存和药物耐受的重要机制，其在NSCLC耐药过程中的作用尚未完全阐明。本研究旨在探索ALOX5通过调控ATG9B驱动自噬从而促进EGFR-TKI耐药的分子机制，以期为克服NSCLC的耐药问题提供新的理论依据和治疗靶点。
目前研究现状与不足
EGFR-TKI耐药机制的研究：
大部分研究集中于EGFR基因的二次突变（如T790M）或旁路激活（如MET扩增） (Osude et al., 2022)。
对非基因突变介导的耐药机制，特别是与细胞自噬相关的研究较为有限 (Shin et al., 2023)。
细胞自噬在肿瘤耐药中的作用：
自噬增强被认为是癌细胞应对药物压力的重要机制，然而，ALOX5和ATG9B在自噬调控中的具体作用未被深入研究 (Lu et al., 2020)。
研究的不足：
ALOX5与ATG9B在EGFR-TKI耐药中作用的分子机制研究稀缺。
目前尚无明确方法将ALOX5与ATG9B的作用串联到整体自噬调控网络中。
目前研究的难点与创新点
研究难点：
如何精确测定ALOX5上调对ATG9B诱导自噬的特异性贡献。
如何解析细胞自噬在耐药细胞存活中的动态变化。
创新点：
首次聚焦ALOX5-ATG9B轴在EGFR-TKI耐药中的作用，填补相关领域空白。
应用基因编辑技术（CRISPR-Cas9）结合药理抑制剂，验证ALOX5-ATG9B介导的自噬通路对耐药的直接贡献。
拟解决的科学问题
ALOX5是否通过上调ATG9B驱动细胞自噬，进而促进EGFR-TKI耐药的发生？
调控ALOX5-ATG9B轴是否能够恢复细胞对EGFR-TKIs的敏感性？
ALOX5驱动自噬的分子机制是否可作为新型耐药克服策略的靶点？
科学假说
ALOX5通过上调ATG9B介导细胞自噬，从而增强NSCLC细胞对EGFR-TKIs的耐药性。如果抑制ALOX5或阻断ATG9B介导的自噬通路，将能够逆转耐药并提高药物疗效。
意义
假说若成立，将揭示ALOX5驱动的自噬在EGFR-TKI耐药中的核心作用，为开发针对NSCLC耐药的新型治疗策略提供科学依据，可能成为抗癌药物研发的新方向。
参考文献（核心文献，2020年后）
Hatat, A.-S., et al. Altered splicing of ATG16-L1 mediates acquired resistance to TKIs in NSCLC. Molecular Oncology, 2022, 16: 3490–3508. DOI:10.1002/1878-0261.13229
Lu, Y., et al. Hypoxia induces resistance to EGFR inhibitors via FGFR1. Cancer Research, 2020, 80: 4655–4667. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-20-1192
Kim, J.-O., et al. Identification of autophagy flux-related molecules in EGFR-TKI resistance. Cancer Research, 2023. DOI:10.1158/1538-7445.am2023-2232
Cao, P., et al. Combining EGFR-TKI with SAHA reduces protective autophagy in NSCLC. Frontiers in Chemistry, 2022. DOI:10.3389/fchem.2022.837987
Liu, Y., et al. Restricting glutamine uptake enhances NSCLC sensitivity to EGFR-TKI. Frontiers in Pharmacology, 2021. DOI:10.3389/fphar.2021.671328
Shin, J.-Y., et al. Inhibition of autophagy retards EGFR TKI-resistant NSCLC growth. Cancer Research, 2023. DOI:10.1158/1538-7445.am2023-1582
Wu, J., et al. LncRNA APCDD1L-AS1 induces icotinib resistance via autophagic inhibition. Biomarker Research, 2021, 9. DOI:10.1186/s40364-021-00262-3
Patel, S. A., et al. IL-6 mediates suppression in TKI-resistant EGFR NSCLC. Clinical Cancer Research, 2023. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-22-3379
Osude, C., et al. VEGF pathway mediates EGFR-TKI resistance. Cells, 2022, 11: 1694. DOI:10.3390/cells11101694
Zhang, Z., et al. Role of PARP1-mediated autophagy in TKI resistance. Scientific Reports, 2020, 10. DOI:10.1038/s41598-020-77908-z
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