研究题目
LDHA活性上调通过促进tau蛋白乳酸化修饰加剧tau蛋白病理的机制研究
研究的重要性
阿尔茨海默病及其他tau蛋白病（tauopathies）是常见的神经退行性疾病，其特征是tau蛋白异常修饰和聚集。LDHA（乳酸脱氢酶A）活性上调可导致乳酸堆积，而乳酸化修饰（Lactylation）作为一种新型翻译后修饰，可能通过调控tau蛋白的功能和聚集进一步加剧病理进展。深入理解LDHA介导的乳酸化在tau蛋白病理中的作用机制，有助于为治疗提供新的分子靶点。
当前研究现状与不足
LDHA与乳酸化修饰：
LDHA通过乳酸生成和乳酸化修饰参与多种病理过程，但其在神经退行性疾病中的作用研究较少 (Xu et al., 2023)。
乳酸化修饰被发现可以调控蛋白质功能，但其对tau蛋白的具体影响尚不明确 (Sun et al., 2023)。
tau蛋白病理机制：
tau蛋白异常修饰（如磷酸化和乙酰化）已被证明与其聚集和神经毒性密切相关 (Caballero et al., 2021)，但乳酸化是否参与其中尚无研究。
研究不足：
当前研究主要聚焦于传统的tau蛋白翻译后修饰（如磷酸化和乙酰化），对乳酸化等新型修饰的研究严重不足。
缺乏基于神经元模型的直接证据来支持乳酸化如何影响tau病理的研究。
当前研究的难点与创新点
研究难点：
如何鉴定tau蛋白乳酸化的关键修饰位点及其功能作用。
建立合适的细胞和动物模型验证LDHA活性与tau蛋白乳酸化的因果关系。
创新点：
首次提出LDHA活性上调通过乳酸化调控tau蛋白病理的新机制。
通过质谱和基因编辑技术精确解析tau蛋白乳酸化图谱及其对聚集和细胞毒性的影响。
探讨抑制LDHA活性或乳酸化修饰的治疗潜力，为神经退行性疾病提供新策略。
拟解决的科学问题
LDHA活性上调是否通过乳酸化直接影响tau蛋白的聚集和功能异常？
哪些乳酸化修饰位点对tau蛋白病理具有决定性作用？
靶向LDHA或tau蛋白乳酸化修饰是否能有效抑制神经毒性和病理进展？
科学假说
LDHA活性上调导致乳酸积累，通过tau蛋白的乳酸化修饰改变其结构和功能，从而促进tau蛋白异常聚集与细胞毒性，最终加剧神经元损伤和tau蛋白病理。
假说成立的意义
若假说成立，将揭示一种全新的tau蛋白病理调控机制，为LDHA及其介导的乳酸化修饰作为神经退行性疾病治疗靶点提供理论基础，推动针对tau蛋白病理的创新治疗策略研发。
核心参考文献（2020年后）
Xu, J. et al. Lactate-induced lactylation circularly regulates glucose metabolism enzymes in breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 2023. Link
Sun, W. et al. Lactate is a bridge linking glycolysis and autophagy through lactylation. Autophagy, 2023. Link
Caballero, B. et al. Acetylated tau inhibits chaperone-mediated autophagy and promotes tau pathology propagation in mice. Nature Communications, 2021. Link
Hou, X. et al. LDHA induces EMT gene transcription and regulates autophagy to promote the metastasis and tumorigenesis of papillary thyroid carcinoma. Cell Death & Disease, 2021. Link
Soeda, Y. & Takashima, A. New Insights Into Drug Discovery Targeting Tau Protein. Frontiers in Molecular Neuroscience, 2020. Link
Portillo, M. et al. SIRT6-CBP-dependent nuclear Tau accumulation and its role in protein synthesis. Cell Reports, 2021. Link
Gu, J. et al. Truncation of Tau selectively facilitates its pathological activities. The Journal of Biological Chemistry, 2020. Link
Kim, J. H. et al. CHIP-mediated hyperubiquitylation of tau promotes its self-assembly into the insoluble tau filaments. Chemical Science, 2021. Link
Alquézar, C. et al. Tau Post-translational Modifications: Dynamic Transformers of Tau Function, Degradation, and Aggregation. Frontiers in Neurology, 2021. Link
Wu, H. et al. Glycolysis-Driven IFN-γ Expression in T-Cell Via Histone Lactylation Promotes Acute Graft-Versus-Host Disease. Blood, 2023. Link
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