研究题目
靶向FDX1单碱基m6A识别增强“铜死亡”与免疫响应治疗结肠腺癌的性能与机制研究
研究的重要性
结肠腺癌（COAD）是最常见的结肠癌亚型，因其侵袭性和耐药性，临床治疗效果有限。铜依赖性细胞死亡（“铜死亡”）作为一种新型程序性细胞死亡形式，与肿瘤代谢和免疫调控密切相关。FDX1作为“铜死亡”的关键调控基因，不仅在细胞代谢中扮演重要角色，还可能通过RNA修饰（如m6A修饰）影响肿瘤免疫微环境。因此，明确FDX1及其m6A修饰在结肠腺癌中的作用，有助于开发新型的精准治疗策略。
当前研究现状与不足
铜死亡及其调控分子FDX1：
铜死亡通过破坏线粒体代谢酶触发细胞死亡，其核心基因FDX1在多种肿瘤中的表达与预后密切相关 (Yang et al., 2022)。
然而，FDX1在结肠腺癌中的具体功能尚不明确。
m6A修饰与肿瘤免疫：
m6A修饰通过调控RNA稳定性和翻译效率影响肿瘤微环境 (Chen et al., 2022)。
目前关于FDX1的m6A修饰如何调控肿瘤免疫和铜死亡的研究仍缺乏。
免疫治疗的局限：
微卫星稳定（MSS）型结肠癌对免疫检查点抑制剂（如PD-1）的响应较差，需要探索新的免疫治疗联合策略 (Lv et al., 2020)。
当前研究的难点与创新点
研究难点：
FDX1的m6A修饰如何影响其调控铜死亡及肿瘤免疫微环境的机制尚未解析。
缺乏结合“铜死亡”与免疫治疗的模型与策略评估。
创新点：
首次将m6A修饰与FDX1调控的铜死亡机制结合，探索其在结肠腺癌中的双重作用。
开发基于FDX1的“铜死亡”增强免疫治疗的新策略。
拟解决的科学问题
FDX1的m6A修饰如何影响其调控铜死亡及代谢通路？
FDX1-m6A轴是否通过免疫微环境重塑促进结肠腺癌对免疫治疗的响应？
靶向FDX1是否能增强铜死亡的抗癌效果并协同免疫治疗？
科学假说
FDX1的m6A修饰通过增强其铜死亡调控能力，诱导免疫微环境中的抗肿瘤免疫响应，进而提高结肠腺癌对免疫治疗的敏感性。
假说成立的意义
若本假说成立，将为结肠腺癌的治疗提供一种全新的联合策略，通过靶向m6A修饰的FDX1促进铜死亡和免疫响应，可能突破MSS结肠腺癌对传统免疫疗法的耐受瓶颈。
核心参考文献（2020年后）
Jiang, A. et al. Copper Death Inducer, FDX1, as a Prognostic Biomarker Reshaping Tumor Immunity. Cells, 2023. Link
Zhang, C. et al. Pan-cancer analyses confirmed the cuproptosis-related gene FDX1 as an immunotherapy predictor. Frontiers in Genetics, 2022. Link
Yang, L. et al. Ferredoxin 1 is a cuproptosis-key gene responsible for tumor immunity. Frontiers in Pharmacology, 2022. Link
Chu, B. et al. Integrative analysis of single-cell and bulk RNA seq in colorectal cancer. Aging (Albany NY), 2023. Link
Xu, J. et al. Multi-omics pan-cancer study of cuproptosis core gene FDX1. Frontiers in Immunology, 2022. Link
Ding, D. et al. A cuproptosis-related gene signature in stomach adenocarcinoma. Medicine, 2023. Link
Chen, H. et al. METTL3 inhibits anti-tumor immunity via m6A-BHLHE41-CXCL1 axis. Gastroenterology, 2022. Link
Bao, Y. et al. Targeting m6A reader YTHDF1 augments antitumour immunity. Gut, 2023. Link
Lv, C. et al. Downregulation of Interferon-γ Receptor Endows Resistance to PD-1 Therapy. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2020. Link
Yang, S. et al. Cancer-activated doxorubicin prodrug nanoparticles in colorectal cancer. Biomaterials, 2021. Link
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