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题目：Alternating high-fat diet enhances atherosclerosis by neutrophil reprogramming
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2024年9月4日
通讯作者单位：巴黎城市大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07693-6
主要内容：
节食周期会增加心脏病发作的风险吗？在小鼠中，高脂和低脂交替的饮食通过调节身体的先天免疫反应来促进动脉中的斑块堆积。
饮食与心血管疾病之间的关系已经研究了几十年，并且已经得到充分证实，但关于心血管健康的最佳饮食存在相当大的争议。科学家对动脉粥样硬化（血管中脂肪斑块的堆积，是心血管疾病的主要原因）的大部分理解来自对经常暴露于高脂肪饮食的小鼠的研究。然而，在现实生活中，人们会随着时间的推移改变他们的饮食习惯，溜溜球节食很常见。尽管据推测，这种在饮食之间来回切换的模式以及由此产生的体重变化对健康有害，缺乏令人信服的数据，对机制知之甚少。两项独立且互补的研究。在小鼠中探索了高脂肪和低脂饮食之间循环的影响，并且都发现，令人惊讶的是，与连续高脂肪饮食相比，饮食循环会大大增加动脉粥样硬化。这些研究支持溜溜球节食可能对心脏有害的观点，并提供了对其可能导致心血管疾病加速的机制的见解。
动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，其中胆固醇和免疫细胞在动脉壁中积聚，最终导致斑块、血流受阻和心脏病发作。动脉粥样硬化研究的一个常见模型是经过基因工程改造的小鼠，这些小鼠易患高胆固醇水平，并被喂食旨在提高胆固醇水平的持续高脂肪饮食。Lavillegrand 等人的研究和 Takaoka 等人，这些研究独立设计，研究了交替高脂肪饮食对血液胆固醇和动脉粥样硬化的影响。
两项研究中的饮食循环方案明显不同。Lavillegrand 及其同事在 6 周龄（大致相当于人类青春期）时给小鼠喂食高脂饮食 4 周，然后用标准小鼠食物（食物）的低脂饮食喂养 8 周，然后又用高脂肪饮食喂养 4 周。作者将这种 “长时间交替 ”饮食的结果与前八周喂食正常食物的小鼠的结果，然后在最后八周喂食连续高脂肪饮食的结果进行了比较。Takaoka 及其同事也在 6 周时开始给小鼠喂食高脂肪饮食，但他们使用了 6 个周期，每周期 1 周进行高脂肪饮食，然后是 2 周的食物——一种“频繁的间歇性”饮食。他们将这些小鼠与对照组进行了比较，对照组先喂食食物 10 周，然后喂食高脂肪饮食 6 周。
值得注意的是，在这两项研究中，与喂食连续高脂肪饮食的对照动物相比，喂食循环高脂肪饮食的小鼠动脉粥样硬化显着增加。Takaoka 等人指出这种影响在男性中比在女性中要大得多，而 Lavillegrand 等人发现男性和女性受到的影响相似。值得注意的是，在两项研究中，对照组和交替饮食组之间的体重和血液中胆固醇水平（也称为累积胆固醇负荷）没有差异。此外，肠道驻留微生物的变化无法解释动脉粥样硬化的差异。这些结果表明，动脉粥样硬化增加的基础机制可能不是由于暴露于常规风险因素或肠道微生物组。
尽管间歇性和持续性高脂肪饮食组之间的累积血胆固醇负荷没有差异，但间歇性高脂肪饮食如何促进动脉粥样硬化的急剧增加？动脉粥样硬化的特征是对动脉壁中脂质积累的免疫反应，以前的报道表明饮食和免疫反应之间存在关系。有鉴于此，两个研究小组都探讨了高脂肪饮食循环如何影响全身免疫反应。
这是两项研究在机械论见解方面的分歧点。在排除了脾脏中称为淋巴细胞的白细胞的贡献和适应性（获得性）免疫系统的反应后，Lavillegrand 等人专注于表征中性粒细胞的作用，中性粒细胞是属于免疫系统先天分支的白细胞。一旦小鼠开始高脂肪饮食，血液中的中性粒细胞水平就会增加，而在改用食物后，血液中的中性粒细胞水平就会下降。引人注目的是，当第二个高脂肪饮食周期开始时，血液中性粒细胞计数比第一次暴露增加了五倍多——这是其他免疫细胞反应中没有的差异。
循环中性粒细胞的这种峰值与血液中称为趋化因子的小信号蛋白水平的增加相对应，这些信号蛋白参与将中性粒细胞吸引到炎症部位。研究人员还看到了促炎性中性粒细胞的富集，他们使用来自称为主动脉的大动脉组织的单细胞 RNA 测序来识别了这一点。当研究人员耗尽中性粒细胞时，高脂肪饮食循环对加速动脉粥样硬化的影响被消除，这意味着中性粒细胞在这种现象中起因果作用。
接下来，Lavillegrand 及其同事从喂食高脂肪饮食的小鼠中收集骨髓，并将其移植到骨髓（因此发育中的免疫细胞）已被全身照射破坏的小鼠体内。作者发现，与对照小鼠的骨髓相比，喂食高脂肪饮食的小鼠的骨髓导致动脉粥样硬化显着增加。
进一步的实验表明，再次暴露于高脂肪饮食会促进一个称为紧急骨髓生成的过程，其中急性加重刺激（例如感染或损伤）会迅速刺激先天免疫反应。再次暴露于高脂肪饮食导致产生未成熟的中性粒细胞，这些中性粒细胞释放白细胞介素 （IL）-1β，这是一种在炎症性心脏病中具有公认作用的炎症蛋白7.抑制 IL-1β 或 NLRP3 炎性小体（一种参与激活 IL-1β 的蛋白质复合物）逆转了加速的动脉粥样硬化，强调了中性粒细胞前体细胞 IL-1β 依赖性重编程的重要性。
相比之下，Takaoka 等人专注于另一种称为巨噬细胞的先天免疫细胞的作用。受动脉巨噬细胞在调节动脉粥样硬化过程中的已知作用的启发，作者在频繁的间歇性高脂肪饮食和连续高脂肪饮食喂养方案下对小鼠的主动脉组织进行了 RNA 测序。他们在暴露仅三周后就对组织进行了采样，此时两组之间的斑块大小相似。基因表达谱表明，间歇性高脂肪饮食导致组织驻留巨噬细胞减少，这些巨噬细胞被认为执行防止动脉粥样硬化的稳态功能。事实上，作者发现了称为自噬（细胞碎片的回收）和胞吞作用（吞噬垂死细胞）的细胞过程受损的证据，这些过程对动脉粥样硬化具有保护作用。
删除编码转录因子 SPIC 的基因，该基因促进组织驻留巨噬细胞功能，导致连续高脂肪饮食导致更多的动脉粥样硬化，并消除了间歇性高脂肪饮食的加速作用。因此，在间歇性高脂肪饮食暴露下，保护性常驻动脉巨噬细胞数量减少并失去其保护功能，导致更大和更严重的动脉粥样硬化斑块。
尽管这两项研究都集中在先天免疫系统上，但值得注意的是，Takaoka 等人没有研究中性粒细胞的贡献，Lavillegrand 也没有研究巨噬细胞。这两种途径都可能导致间歇性高脂肪饮食对加速动脉粥样硬化的影响（图 1）。此外，这两项研究都没有触及循环高脂肪饮食改变导致加速动脉粥样硬化的免疫细胞特性的基本分子机制的核心。
小鼠的这些结果与人类相关吗？除了一些例外，从小鼠动脉粥样硬化中得出的许多见解在人类中成立，但将这些小鼠研究外推到人类时必须谨慎。Takaoka 等人包括来自一项大型前瞻性研究的观察性人体数据，该研究评估了血液胆固醇暴露对成年后期动脉粥样硬化斑块数量的影响。他们发现，早期接触胆固醇（在儿童期和青少年期）会增加成年期的动脉粥样硬化。这些数据为作者的发现提供了适度的支持，但它们远非决定性。将人类分配循环或间歇性高脂肪饮食的实验研究将是一个更直接的测试。尽管由于动脉粥样硬化发展所需的时间较长，在这种情况下评估动脉粥样硬化可能不切实际，但可以监测免疫激活和炎症的其他标志物。
IL-1β 作为间歇性高脂肪饮食影响的潜在介质的含义令人感兴趣，因为有强有力的证据表明 IL-1β 通路促进动脉粥样硬化性心血管疾病。事实上，一项抑制 IL-1β 的疗法的大型临床试验表明，临床心血管事件减少。
这些研究共同强调了饮食模式对先天免疫系统的深远影响及其在动脉粥样硬化中的作用。研究结果强调了早期和持续风险因素干预的重要性，并为预防动脉粥样硬化性心血管疾病的机制和潜在治疗靶点提供了新的见解。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07693-6
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