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国家自然科学基金项目申请立项依据
研究题目
TYROBP介导的小胶质细胞自噬调控神经再生及其在帕金森病嗅觉障碍中的作用机制研究
研究的重要性
帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）是一种严重影响患者生活质量的神经退行性疾病，其病理特征包括黑质多巴胺神经元的丢失和α-突触核蛋白的异常聚集。嗅觉障碍是PD早期的非运动症状之一，常先于运动症状数年出现，提示嗅觉系统可能是PD病理传播的重要通路。然而，嗅觉障碍的分子机制尚不明确。本研究拟探索TYROBP在小胶质细胞自噬调控、神经再生及PD嗅觉障碍中的具体作用，为早期诊断和干预提供新靶点。
目前研究现状与不足
小胶质细胞自噬功能与神经炎症：小胶质细胞自噬对神经炎症调控及PD病理进展具有重要作用，但其在嗅觉系统的具体机制研究不足 (Cheng et al., 2020)、(Zhu et al., 2022)。
TYROBP与神经元损伤：TYROBP作为免疫调控因子，其在PD病理中的作用逐渐被关注，但关于其与小胶质细胞自噬的联系尚未深入研究 (Lv et al., 2021)。
嗅觉障碍的机制研究不足：嗅觉功能障碍作为PD早期特征，已有研究提示与炎症、神经元损伤及蛋白质聚集有关，但具体调控机制未明 (Niu et al., 2020)。
目前研究的难点与创新点
难点
TYROBP与小胶质细胞自噬调控网络复杂，缺乏全面的分子机制解析。
PD嗅觉障碍的病理研究难以区分早期病变与晚期病理传播。
模型研究难以精准模拟人类嗅觉神经元的生理特征。
创新点
系统揭示TYROBP对小胶质细胞自噬及神经炎症的分子调控网络。
聚焦嗅觉系统，通过在嗅球和相关神经环路的研究建立嗅觉障碍的早期机制模型。
提出TYROBP为治疗PD嗅觉障碍的潜在靶点。
拟解决的科学问题
TYROBP是否通过调控小胶质细胞自噬影响PD病理发展？
小胶质细胞自噬对嗅觉系统神经再生的具体机制是什么？
TYROBP是否为PD嗅觉障碍的早期诊断或干预靶点？
科学假说
TYROBP通过调控小胶质细胞自噬参与嗅觉系统的神经炎症调节和神经再生，从而影响帕金森病的嗅觉障碍。
假说的意义
假如假说成立，将显著推动以下方面的研究进展：
揭示小胶质细胞自噬在PD病理中的新作用，为PD机制研究提供新方向。
阐明TYROBP在嗅觉系统中的调控作用，为早期诊断提供分子标志。
提供针对TYROBP的靶向治疗策略，为PD的早期干预开辟新途径。
核心参考文献
Cheng, J., et al. (2020). Microglial autophagy defect causes parkinson disease-like symptoms. Autophagy, 16(10), 2193-2205. Link
Niu, H., et al. (2020). IL‐1β/IL‐1R1 signaling regulates alpha‐Synuclein pathology. Brain Pathology, 30(6), 1102-1118. Link
Zhu, R., et al. (2022). The role of microglial autophagy in Parkinson’s disease. Frontiers in Aging Neuroscience, 14. Link
Lv, Q., et al. (2021). MicroRNA‐3473b regulates TREM2/ULK1 and inhibits autophagy. Journal of Neurochemistry, 157, 599-610. Link
Chen, J., et al. (2021). p38-TFEB pathways promote microglia activation. Journal of Neuroinflammation, 18. Link
Qin, Y., et al. (2020). Impaired autophagy in microglia aggravates neurodegeneration. Brain, Behavior, and Immunity, 91, 324-338. Link
Ahmed, S., et al. (2020). Andrographolide suppresses NLRP3 inflammasome activation. Brain, Behavior, and Immunity, 91, 142-158. Link
Olanrewaju, A. A., & Hakami, R. (2020). Extracellular vesicles as regulatory messengers. Journal of Neuroimmune Pharmacology, 15(4), 473-486. Link
Liang, S., et al. (2023). Myeloid-specific blockade of notch signaling. Frontiers in Immunology, 14. Link
Rocha, S. M., et al. (2023). NF‐κB/IKK2 increases misfolded α‐synuclein in microglia. Glia, 71, 2154-2179. Link
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