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题目：Macrophage-mediated myelin recycling fuels brain cancer malignancy
期刊：cell
IF：45.500
发表时间：2024年9月19日
主要内容：
在脑肿瘤中，称为巨噬细胞的免疫细胞从神经元的髓鞘中清除脂质碎片。这些富含脂质的巨噬细胞会引起免疫抑制，它们将脂质转移到肿瘤会促进癌症生长。
一种起源于大脑的恶性癌症，称为胶质母细胞瘤，与高度免疫抑制的微环境有关。来自癌细胞及其在肿瘤微环境中邻居的各种线索导致 T 细胞的排斥和功能抑制 T 细胞——有可能杀死胶质母细胞瘤细胞的免疫细胞。广泛的研究增加了科学家对肿瘤相关免疫细胞的了解，例如小胶质细胞（巨噬细胞的大脑驻留亚群）和单核细胞衍生的巨噬细胞（与胶质母细胞瘤的癌症促进和免疫抑制有关）。Kloosterman 检查胶质母细胞瘤小鼠模型中小胶质细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞群的广泛谱，并为胶质母细胞瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞之间复杂的相互作用提供机制见解。
作者对胶质母细胞瘤细胞进行了分子分析，并确定了与疾病不同阶段相关的巨噬细胞和小胶质细胞的几个主要亚群。一个细胞亚群引起了作者的注意，因为它的存在与日益侵袭性的癌症相关，并且因为它在一种称为间充质胶质母细胞瘤的胶质母细胞瘤亚型中最为丰富，这与高水平的免疫细胞浸润和特别差的预后有关。这个细胞亚群被称为富含脂质的巨噬细胞 （LLM），其特征是脂质积累和脂质代谢的变化。LLMs 主要在源自骨髓来源的单核细胞的巨噬细胞群中检测到，但也来自脑驻留的小胶质细胞。
LLM 首次被报道在肥胖的背景下，随后发现与一系列疾病有关，包括糖尿病、肝病、动脉粥样硬化和癌症。在许多免疫细胞群中观察到脂质代谢的改变。这种重编程有助于细胞适应代谢要求苛刻的条件，并与细胞功能的变化有关。在髓系（包括巨噬细胞和单核细胞）的免疫细胞中，在各种疾病中观察到与 LLM 形成相关的强免疫抑制能力的诱导，包括一些影响中枢神经系统的疾病。
使用一系列实验方法，Kloosterman 及其同事对 LLM 与间充质胶质母细胞瘤细胞之间的复杂关系有了深入的了解，这种关系会助长癌症侵袭性并抑制免疫系统的抗癌反应。作者表明，LLM 在缺氧（缺氧）的生态位中积累——恶性间充质胶质母细胞瘤细胞所在的区域——并且在治疗后复发的胶质母细胞瘤病例中，它们的水平最高。为了研究对细胞核的可能影响，作者检查了称为染色质的蛋白质-DNA 复合物的特征。这种类型的“表观遗传学”分析包括测量染色质对核大分子（例如影响转录的蛋白质）的物理可及性。
作者揭示了炎症基因的染色质可及性降低，这表明此类基因在 LLM 中的表达水平低于在未载脂的巨噬细胞中的表达水平。染色质可及性的这些变化与增强的免疫抑制功能有关，并且还损害了抗原呈递——在这个过程中，T 细胞被称为抗原的蛋白质片段引发，这使它们能够识别和靶向具有匹配抗原的癌细胞（图 1）。
出现的一个关键问题是巨噬细胞如何进入充满脂质的状态以及积累的脂质来自哪里。脂质分析显示，脂质是从肿瘤微环境中的外部来源吸收的，而不是新合成的。脂质的组成表明，巨噬细胞从包裹神经元的髓鞘中吸收碎片。髓鞘摄取导致胆固醇积累，从而触发负反馈回路，从而减少胆固醇的产生并增加其从 LLM 中的释放。在体外，当巨噬细胞暴露于髓鞘碎片和间充质胶质母细胞瘤细胞释放的因子时，LLM 的形成增加，这表明胶质母细胞瘤细胞指示巨噬细胞吸收髓鞘碎片。
这就提出了间充质胶质母细胞瘤细胞如何从 LLM 中受益的问题。作者表明，间充质胶质母细胞瘤细胞表现出低水平的脂质生物合成;因此，它们依靠巨噬细胞来清除和回收产生脂质（如胆固醇）的髓鞘碎片，然后将其转移到癌细胞中。这种相互相互作用促进了肿瘤细胞的增殖，并降低了髓鞘对胶质母细胞瘤细胞的脂毒性作用（图 1）。
鉴于巨噬细胞积累与肿瘤进展之间的关联，针对巨噬细胞的疗法正在出现。然而，由于耐药机制或不良反应，此类策略经常失败。需要详细了解巨噬细胞亚群的疾病相关特征，以制定能够实现精确和局部限制靶向并阻断癌症促进功能的策略。Kloosterman 及其同事的工作展示了一种系统的方法，用于定义促进疾病的巨噬细胞群的身份，并剖析胶质母细胞瘤细胞指导巨噬细胞回收髓鞘碎片的潜在机制。这种功能性共选使肿瘤细胞能够从大脑中原本无法获得的脂质来源中受益。此外，它是一种有效的免疫逃避方法，因为它会引发强烈的免疫抑制状态。
为了测试操纵 LLM 作为治疗策略的潜力，Kloosterman 等人使用了几种方法来靶向它们。用磺基琥珀酰亚胺油酸酯 （SSO） 抑制蛋白 CD36 阻止了髓鞘碎片的摄取，而阻断脂质输出蛋白 ABCA1 阻止了脂质从 LLM 转移到胶质母细胞瘤细胞，抑制蛋白质 LXR 减少了胆固醇的积累。与对照小鼠相比，用 SSO 联合放疗治疗携带胶质母细胞瘤的小鼠产生了显着的生存获益。在体外实验中，用 SSO 或 ABCA1 或 LXR 抑制剂处理小鼠胶质母细胞瘤细胞可阻断 LLM 的促增殖作用。
尽管作者的结果很有希望，但 LLM 靶向策略可能作为联合疗法的一部分最有用，这些疗法旨在缓解巨噬细胞介导的免疫抑制，同时重新激活免疫抑制的 T 细胞。Kloosterman 及其同事的工作为这个更广泛的概念提供了证据。作者检查了已发表数据集中的人类临床信息，并证明 LLM 的存在可用于预测胶质母细胞瘤个体的生存时间和对免疫治疗的反应——尽管事实上单独的 LLM 靶向治疗并没有强烈影响 T 细胞的数量。
未来的工作可能会解决 LLM 靶向疗法与其他免疫疗法（例如，免疫检查点阻断或其他 T 细胞定向疗法）联合治疗在高度免疫抑制肿瘤类型中的适用性。随后评估 LLM 靶向治疗（有和没有额外的免疫疗法）对肿瘤浸润免疫细胞的影响，将提供关键的见解，从而能够设计成功的、量身定制的联合疗法。
原文链接：https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2824%2900824-9
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