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项目申请书：Agrin调控脑微血管周细胞线粒体自噬依赖性铁死亡的分子机制研究
研究题目
Agrin调控脑微血管周细胞线粒体自噬依赖性铁死亡的分子机制研究
研究的重要性
脑微血管周细胞是维持血脑屏障和脑血管稳态的重要组成部分，其功能紊乱与多种神经退行性疾病密切相关。铁死亡是一种新型的铁依赖性细胞死亡形式，与线粒体功能障碍及氧化应激密切相关。本研究聚焦Agrin这一重要的基底膜蛋白，旨在揭示其通过线粒体自噬途径调控周细胞铁死亡的机制，为神经退行性疾病的防治提供新靶点。
目前研究现状与不足
铁死亡已被证实参与脑卒中、阿尔茨海默病等多种疾病，但其在脑微血管周细胞中的具体作用机制仍不明确。
Agrin在神经系统发育与修复中的调控作用被广泛研究，但其在脑血管周细胞功能中的特定作用及信号传导尚不清楚。
缺乏针对Agrin调控线粒体自噬和铁死亡之间关系的深入研究。
目前研究的难点与创新点
难点：
Agrin在脑微血管周细胞中可能涉及多重信号通路，需精准解析其调控机制。
铁死亡过程的检测与特异性阻断在实验设计上存在技术挑战。
创新点：
提出Agrin通过线粒体自噬影响铁死亡这一全新假说。
应用多组学技术及基因编辑技术，系统解析其分子机制。
聚焦铁死亡与脑血管周细胞在疾病发生中的联系，为干预策略提供新思路。
拟解决的科学问题
Agrin是否通过调控线粒体自噬影响脑微血管周细胞的铁死亡？
其具体分子机制是什么，涉及哪些关键蛋白及信号通路？
Agrin对脑微血管功能的调控在神经退行性疾病中的作用及潜在治疗价值。
科学假说
Agrin通过调控线粒体自噬通路，促进脑微血管周细胞铁死亡，从而影响血脑屏障稳定性和脑血管稳态。假若该假说成立，将从分子水平上阐明Agrin在神经血管单元功能中的核心作用，为靶向铁死亡的脑血管疾病治疗提供理论依据。
预期意义
假说成立将显著加深对神经退行性疾病病理机制的理解，并为开发以铁死亡为靶点的药物提供新方向。进一步，有望为中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病、脑卒中等的防治开辟新路径。
参考文献
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