【论肿道麻】PAIN:“神经炎症”：它在慢性疼痛中起作用吗？影像学证据

健康 2025-01-09 06:02 上海

疼痛是机体对组织损伤的一种保护性反应，但当这种反应变得长期且失去原有的适应性时，便发展成了慢性疼痛。疼痛是癌症病人最常见的症状之一，它贯穿癌症治疗全过程并持续到癌症治疗结束之后。有数据表明，已经完成癌症根治性治疗的幸存者中33%-40%患有慢性疼痛，同时，在患有晚期癌症、濒临死亡的病人中有66%经历着疼痛，且55%为中至重度疼痛。正确判断癌症病人或癌症幸存者的疼痛性质和原因，对实现最佳疼痛管理非常重要。尽管之前有很多研究表明神经元-神经胶质细胞-免疫相互作用在动物模型中参与了慢性疼痛的出现和持续，然而近年来，所谓的“神经炎症”是否存在影响也一直是一个有争议的话题。2024年11月，《PAIN》杂志（IF：5.9）发表了一篇名为《"Neuroinflammation": does it have a role in chronic pain? Evidence from human imaging》的综述。这篇综述通过 PET扫描测量了部分受疼痛困扰的病例中18 kDa转运蛋白(TSPO)的水平，探讨其在不同疼痛条件下的变化，以验证“神经炎症”所导致的神经免疫功能在人类慢性疼痛中的作用可能具有重要的实际意义。

90年代之前，科学家们试图解开慢性疼痛的潜在机制，那时研究主要集中在伤害感受通路内的神经元上。虽然目前为止在我们的概念里，神经元的改变仍然是疼痛病理生理学的重要组成部分，但大家已经意识到，可能只有认可非神经免疫功能细胞与神经元的相互作用以及它们在“神经炎症”过程中的参与，才可能将慢性疼痛机制的体系构建完整。

神经炎症是一个很宽泛且定义不十分明确的概念。目前主要将它用于描述神经系统在面临体内的平衡挑战时所发生的多种细胞和分子反应，例如，嗜神经性病毒或细菌产生神经毒素攻击神经系统或者出现神经退行性疾病的情况。这时，神经胶质细胞（主要是小胶质细胞和星形胶质细胞）和其他非神经细胞（如循环白细胞）通过经历形态变化和蛋白质表达来做出反应，或者迁移到疾病发生的部位，释放各种信号分子（包括细胞因子、趋化因子和其他炎症介质）。这些反应通常非常迅速且具有良好的适应性，使生物体能够快速识别、隔离和清除潜在的有害物质并促进组织修复。但有时神经炎症反应的适应性也并不是很好，比如在反应过程中出现过多或者过少的反应，或者反应在病理过程结束后不能及时消退。目前有些研究表明神经免疫反应失调与阿尔茨海默病、重度抑郁症和压力过大可能有关系。

慢性疼痛与神经元-神经胶质细胞-免疫相互作用有关是众多假设之一，目前来讲这个假设几乎完全基于临床观察，没有其它领域的证据可以验证。实际上神经炎症在人类疼痛病理学中是否有意义，目前也是处于激烈争论的状态。迄今为止，在人类治疗慢性疼痛的临床应用中，仍没有神经免疫机制方面的有效治疗方法。

那么是否有证据表明在饱受疼痛折磨的人类身上发生了神经炎症呢？目前存在一些来自大体解剖研究方面的证据，这些证据表明了有慢性疼痛病史的个体脊髓中，存在神经胶质免疫组织化学标志物水平升高的现象。此外，对慢性疼痛患者的脑脊液 (CSF)分析，检测到与神经免疫信号相关的分析物（例如纤维肌痛患者的趋化因子和白细胞介素8）的水平升高。虽然有了这些观察结果，但它们的适用性是非常有限的，因为大体解剖研究只能在已故个体中进行。而现在人体成像技术可以克服这些限制，并且一些脑成像研究的结果也表明神经炎症活动确实可能在患有慢性疼痛的人类患者中被检测到。

18 kDa 转运蛋白作为神经炎症的标志物

迄今为止，最常用的研究神经炎症的方法是使用正电子发射断层扫描（PET），并使用针对18 kDa跨膜蛋白（TSPO）的放射性配体。跨膜蛋白是一种高度保守的、具有五个跨膜结构域的蛋白质，主要位于各种细胞类型的线粒体外膜上。它以前被称为外周苯二氮卓受体（PBR），其名称最近更改为TSPO，以反映我们对其表达特性和功能的更新理解。具体来说，"跨膜转运蛋白"的名称被选择是因为这种蛋白质参与了胆固醇分子穿过线粒体膜的运输，这是类固醇生成过程中的限速步骤。此外，TSPO被认为还涉及其他几个过程和功能，包括离子运输、氧化应激、细胞凋亡和能量代谢。

那么，一种参与如此多细胞功能普遍表达的蛋白质，为什么会被用作神经炎症的成像标志物呢？主要有两个原因。首先，虽然 TSPO 确实由多种细胞类型组成型表达，但在健康的神经系统中表达水平非常低，然而每当发生神经炎症反应时，其水平就会迅速升高。最近的证据表明，在人类神经退行性疾病中，TSPO可能更像是神经胶质细胞或免疫细胞的标志物，而不是特定表型。同时经过组织学验证，在许多神经炎症研究的过程中存在TSPO的上升，包括多发性硬化症、人类免疫缺陷病毒脑炎和阿尔茨海默病的研究。TSPO 被广泛用作神经炎症标志物的另一个原因是，它可以很容易地用小分子药物样分子标记，这些分子在静脉注射时可以立即穿过血脑屏障，因此可以使用PET或SPECT等核医学技术进行成像。其他在免疫组化中更广泛用作细胞或表型特异性胶质细胞标志物的蛋白质，或许会被视为比TSPO更适合体内应用的“直观”候选靶点。然而，它们可能不容易适应转化成像，至少目前的技术条件下是这样（例如，目前星形胶质细胞特异性的胶质纤维酸性蛋白GFAP和小胶质细胞/巨噬细胞特异性的离子化钙结合适应分子1Iba-I的靶向抗体都不能充分穿过血脑屏障）。

事实上，TSPO PET放射配体[¹¹C]-(R)-PK11195已经经常应用于研究各种病症（包括阿尔茨海默病、轻度认知障碍、帕金森病和其他突触核蛋白病、亨廷顿病、肌萎缩症或原发性侧索硬化症、多发性硬化症、精神分裂症、重度抑郁症、中风、创伤性脑损伤和癫痫）。

转运蛋白的体内正电子发射断层扫描成像，使得慢性疼痛中的神经炎症可视化

在TSPO PET成像引入后的最初几十年里，慢性疼痛大多被排除在使用该技术研究的广泛疾病列表之外（尽管RiChard Banati的研究提供了证据，表明可能伴有慢性疼痛的截肢患者或周围神经损伤患者的脑[¹¹C]-(R)-PK11195 PET信号都有升高）。一个可能的原因是，由于[¹¹C]-(R)-PK11195的脑穿透率相对较低且特异性结合与非特异性结合的比例较低，然而，由于新一代配体的出现，这一局限性已基本克服，例如[¹¹C]PBR28 ,它表现出约高80倍的特异性。

我们使用 [¹¹C]PBR28 以及PET/MRI技术做了一系列研究，调查了各种慢性疼痛患者的TSPO信号。在初期的一项研究中,患有慢性腰痛 (cLBP)的病人在丘脑以及初级躯体感觉(S1)和运动(M1)皮层中表现出非常明显的高PET信号。且与健康对照相比，每个患者的丘脑信号似乎始终升高（图1）。后续我们也在cLBP患者和健康对照组的独立研究队列中重复实验。与对照组相比，患者的丘脑 [¹¹C] PBR28 PET 信号再次表现出显著升高。在两个独立研究队列中检测到类似效果，这为慢性疼痛（或至少cLBP）确实伴有TSPO信号升高的假设提供了支持。有趣的是，虽然在新的研究中再次验证了我们对于丘脑的观察，但第二次研究却没有发现皮质效应。由于在两项研究中，入组的cLBP患者在临床表现上略有不同，第一次入组仅包括背痛延伸到腿部的患者，第二次入组患者还包括仅轴向疼痛的参与者。我们推断，也许临床表现的差异可以解释皮质结果的差异，且这个推断在随后的研究中得到了检验和证实（图2A和B）。与仅轴向疼痛的cLBP患者相比，神经根型cLBP患者的 [¹¹C] PBR28 PET 信号显著升高。此外，这项研究表明，同一区域的PET信号与“伤害性疼痛”的程度是成正比的，这也为cLBP患者可能存在神经炎症提供了证据，不过目前我们尚未知道其具体机制。

图 1慢性腰痛患者的大脑TSPO信号升高。A）中位[¹¹C]PBR28PET图像和体素组比较。B）个体数据显示，与按性别、年龄和结合亲和力匹配的对照组相比，患者的丘脑PET信号更高。

图2.来自不同脑区的TSPO信号与CLBP患者的不同的症状相关。

无论具体的临床表现如何，cLBP患者的丘脑信号都升高了，我们发现其他区域的信号似乎与其他症状有关。例如，我们发现在具有轻度至中度抑郁的cLBP患者中，前中和前扣带回皮层(aMCC， pgACC)中的 [¹¹C] PBR28 PET信号与对照组相比显著升高，并且与贝克抑郁量表评分呈正相关(图 2C-E)。这也证实了抑郁症的神经炎症假说，并且可以确定持续疼痛和负面情绪导致的神经免疫失调可能存在相同的病理生理机制。

所有这些研究都是使用集成的PET/MRI进行的，因此它们也为我们提供了机会来评估TSPO信号与大脑功能的神经生理学指标之间的关联(图3)。例如，在上面的研究中，pgACC PET信号不仅与贝克抑郁量表(BDI)评分相关，而且还与该区域的背外侧PFC(dlPFC)的功能连接强度成正比，以前报道过这种连接模式与抑郁症患者的消极自我觉察有关(图3A)。由此我们发现pgACC PET信号是BDI和pgACC-dlPFC之间联系的介质。

图3 大脑TSPO与使用功能磁共振成像测量的功能连接强度相关。A）在PgACC中，[¹¹C]PBR28 PET信号与PgACC-dLPFC功能连接强度成正比。B）类似地，在S1中，PET信号与丘脑皮层连接强度成正比。

同样，S1中的PET信号强度与S1和丘脑之间的功能连接强度成正比(图3B)。虽然统计建模可能为这些效应的潜在方向提供一些见解，但最终TSPO PET 信号和神经功能连接之间关系的潜在机制尚未可知。一方面小胶质细胞特异性趋化因子受体的激活足以改变突触功能，增加兴奋性信号，所以我们认为神经功能连接的改变可能是神经炎症的后续结果。另一方面，神经胶质细胞对微环境的变化比较敏感，包括由有毒代谢物、病毒、细菌等诱导的改变，还有其伴随的神经活动。我们可以从发生原始病理改变的位置，沿着受影响神经通路的突触连接，远程观察小胶质细胞的活化。假设来自外周的伤害可能驱动了异常的S1-丘脑连接，比如cLBP患者的神经根受刺激，那么这就可能成为神经炎症“经突触”扩散的“载体”。

cLBP 患者是否表现出大脑以外的TSPO水平升高呢？在一项研究中，我们记录到腰椎神经根病的患者神经孔（包含神经根和背根神经节 [DRG]）和脊髓中的 [¹¹C] PBR28 PET 水平升高(图4)。在这些病例的脊髓中，与对照节段(T7-T9)以及健康对照相比，T11-T12节段的信号升高，且[¹¹C]PBR28 PET信号在受影响的神经孔中较高。在这项研究中，我们还发现PET信号预测了抗炎治疗的反应。在PET信号升高的患者中，我们观察到注射了硬膜外类固醇的患者疼痛得到缓解。这表明该信号可能存在临床意义，我们可以进行更大规模的研究来验证。然而，我们在中枢神经系统之外没有发现小胶质细胞或星形胶质细胞，那又是什么驱动了这个信号呢？虽然我们推定TSPO是神经胶质细胞活化的标志物，但这种蛋白质在巨噬细胞和其他免疫细胞中也高度表达。因此，这些数据可能也为神经免疫反应涉及到神经根和背根神经节提供了证据。我们的数据也与最近进行的RNA分析的结果基本一致，患有神经性疼痛的病例身上切除的背根神经节存在神经免疫信号的改变。鉴于它在中枢和外周免疫细胞中的表达，TSPO成像不仅可以对中枢神经系统（大脑、脊髓）进行成像，还可以对外周炎症（包括PNS，甚至肌肉或关节进行成像，正如我们最近在膝关节炎患者中的研究展示的那样，这些成为我们了解免疫反应在整个身体中作用的有效工具。

图4 腰椎根性病患者的脊髓和神经根TSPO信号升高。A）左图：患者和对照组在标准空间中的脊髓[¹¹C]PBR28 PET信号水平。注意下胸段信号升高（模板中的红框）。右图：与T7-T9参考区域以及健康对照组相比，患者T11-T12段的信号升高。B）左图：与非症状侧相比，同侧L4-L5神经根的[¹¹C]PBR28信号局部升高（参见绿色箭头）。右图：对硬膜外类固醇注射（ESIs ；缓解率为90 ±11％）有反应的个体，其神经根PET信号的同侧/对侧比值高于无反应者（0%缓解）。

图5 （A）在纤维肌痛患者中可以观察到大脑[¹¹C]PBR28 PET信号升高（顶部：与健康对照组比较），并与疲劳程度相关（底部）。（B) 在偏头痛患者中显示[¹¹C]PBR28 PET信号与发作频率之间关联。

上述研究表明，在cLBP患者的中枢神经系统内的多个区域（例如，感觉和情感脑区域、脊髓）甚至周围神经系统(DRG)中，TSPO信号都会增加。然而，并不是只有cLBP患者出现这种现象。在过去的5年里，我们对患有各种疾病的患者的大脑进行了类似的观察，例如纤维肌痛(FM)、偏头痛、复杂区域疼痛综合征和海湾战争病 (图5）。在这些病例中都检测到了脑PET信号升高，但它们似乎表现出一定程度的疾病特异性。例如，虽然cLBP中最一致的发现是丘脑信号升高，但是我们在FM中并未观察到丘脑信号升高。另一项研究中的主要表现是非常广泛的皮质受累，包括背外侧前额叶和背内侧前额叶皮层（dlPFC、dmPFC）、初级躯体感觉或运动皮层（S1、M1）、楔前叶、后扣带回（PCC ）、顶上小叶和其他区域。后续其他人使用不同的TSPO放射性配体 [¹¹C]-（R）-PK11195和 [¹⁸F]DPA-714也验证了这些研究成果。虽然与健康对照相比，FM中的TSPO信号变化和空间分布大致一致，但这些研究报告了不同区域的PET信号与不同症状的严重程度之间存在正相关关系。在我们的研究中，信号与疲劳水平（前部和后部中扣带回皮质）直接成正比；在另一项研究中，与身体功能障碍、焦虑、疼痛严重程度和干扰（外侧顶叶皮质）的严重程度成正比；在第三项研究中，与情感疼痛和压力评分（中部前额叶、顶上小叶和杏仁核）成正比。这些差异可能是由于所用放射性配体的灵敏度分布不同、定量和分析方法不同和研究组的组成不同所导致的。

至少在我们的研究中，大部分纤维肌痛患者的S1表现出TSPO PET 信号升高，与他们的身体体征相符合。而在cLBP患者仅在S1的小部分背内侧神经上，和在患有偏头痛的病例的腹外侧部分神经上的表观分布观察到这种改变。总而言之，这些观察结果表明，在 S1 TSPO PET 信号中，信号增加可能表现出疾病特异性，与每组患者所经历的疼痛的特定身体分布对应。这提出了一个有趣的可能性，即TSPO成像可能有助于开发诊断疼痛客观评价的生物标志物。

结论

尽管TSPO PET成像被证明是研究神经炎症在人类慢性疼痛（及其他状况）中作用的强大工具，但需要注意的是本研究中呈现的几个结果基于相对较小的研究规模，这一局限性主要由PET和PET/MRI扫描的固有高成本所致。令人欣慰的是，各种观察已经在独立研究中或者在不同研究地点之间得到复制，最终仍需要更大规模的研究。虽然TSPO PET仍存在局限性，但尚未发现具有更高细胞特异性且易于实施的新方法，此项研究已开始为慢性疼痛的病理生理学提供新颖而有趣的方向。通过记录的cLBP、FM、偏头痛、海湾战争病和其他疾病的PET信号升高，表明神经炎症可能是一种普遍现象，我们可以在多种人类慢性疼痛和疾病中观察到。总的来说，神经免疫调节作为一种潜在的治疗策略，如果以后将TSPO成像纳入药物临床试验，可能会有更多的发现，例如指导选择从受试药物中受益的患者、评估靶点并告知适当的剂量等方面。

论肿道麻述评

这篇在《PAIN》发表的综述，通过 PET扫描测量了部分受疼痛困扰的病例中18 kDa转运蛋白(TSPO)的水平，验证了神经炎症所导致的神经免疫功能在人类慢性疼痛中的作用可能具有重要的意义。文章首先描述为什么使用18 kDa 转运蛋白作为神经炎症的标志物，以及进行的易位蛋白的体内正电子发射断层扫描成像，可以使慢性疼痛中的神经炎症可视化。特别是文章详细调查了各种慢性疼痛患者的TSPO信号。

文章的核心观点是，脑TSPO PET信号：(1)与健康志愿者相比，在患有慢性腰痛、纤维肌痛、偏头痛和其他以持续疼痛为特征的疾病的个体中升高;(2)表现出一定程度的无序特异性的空间分布;(3)以区域特异性方式与疼痛特征或共病症状（例如，伤害性疼痛、疲劳、抑郁）以及脑功能的测量即功能连接的参数相关。

总的来说，本篇综述证明TSPO PET 成像是研究神经炎症在人类慢性疼痛和其他疾病中的作用的有力工具，为使用成像来探索神经炎症在人类慢性疼痛中的作用铺平了道路，但仍有许多问题有待提出，还有很多工作要做。例如，需要进行大规模研究来评估 TSPO PET 信号在易感性、诊断、监测、预测、药效学和其他生物标志物发展中的可能用途。文章也为未来的研究指明了方向，比如需要继续探讨这种信号会随着治疗的成功而改变吗？它能预测治疗反应吗？它能否用于对患者进行分层，为精准医疗方法的发展提供信息等等。随着成像不断地进步，我们有望开发出更多神经炎性标志物来验证和指导其在慢性疼痛中的作用和病理生理机制，同时呼吁积极探索神经免疫调节作为一种潜在的治疗策略。

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