【麻海新知】胰高血糖素样肽1受体激动剂在围手术期的应用：为麻醉科医师揭开误区并提供重要参考

胰高血糖素样肽1受体（Glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）激动剂治疗糖尿病已有30余年。其不仅能够控制血糖和体重，同时对心血管有潜在益处。因此，GLP-1R激动剂作为减肥药在临床中广泛使用。然而随着GLP-1R激动剂在临床中的使用，胃瘫并发症以及肺误吸的可能逐渐引起麻醉医生的关注。然而，迄今为止没有证据表明GLP-1R激动剂存在肺部误吸的风险。基于此，本文系统探讨了GLP-1R激动剂的作用、临床适应症以及使用GLP-1R激动剂患者的围手术期管理，拟发表在2025年2月的Eur J Anaesthesiol杂志上。

因DPP-4对GLP-1R激动剂的分解能力不同，分为短效和长效GLP-1R激动剂。短效GLP-1R激动剂的血浆半衰期约为2-4小时，作用时间6小时。因此，短效GLP-1R激动剂需要每天服用一次或两次。由于降血糖的作用持续时间较短，通常在早餐（和晚餐）前服用。加之短效GLP-1R激动剂对胃排空影响较大，故而适用于降低餐后血糖。而长效GLP-1R激动剂对胃排空的影响会出现耐受现象，胃轻瘫和恶心呕吐症状减少。

近几十年的临床研究发现，GLP-1R激动剂不仅可以减少2型糖尿病患者包括心血管原因死亡、非致命性心肌梗死和非致命性中风等主要不良心血管事件的发生。其还可以减少既往心血管疾病、超重或肥胖但无糖尿病患者的主要不良心血管事件的发生。GLP-1R激动剂主要通过调节血压、脂质合成和分泌、内皮功能、体重、血糖和血栓形成以及抗炎作用发挥心血管益处。另外，GLP-1激动剂不仅改善脑损伤的症状，还可以预防神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病记忆的减退。而GLP-1激动剂的抗炎作用能否发挥抗抑郁作用需要进一步的研究。GLP-1激动剂对不同器官系统的影响见表1和图3。

表1 胰高血糖素样肽1受体激动剂对不同器官系统的影响

图3 胰高血糖素样肽1受体激动剂对不同器官系统的影响

GLP-1R激动剂临床应用相对耐受性较好，但仍需要注意不良反应，见图4。临床试验期中发现最常见的副作用是恶心（高达50%）和腹泻（10%）等胃肠道症状。而消化不良、便秘和呕吐的发生率为 1-10%。胃肠道并发症主要与剂量有关，且是导致停药的主要原因。长效GLP-1R激动经过4-8周的耐受，胃排空的影响可能会减少。

临床试验中发现服用GLP-1R激动剂的患者（肥胖症或2型糖尿病）往往合并多种急性胰腺炎的危险因素（2型糖尿病、高三酸甘油脂血症、过量饮酒、吸烟和肥胖）。因此GLP-1R激动剂和胰腺炎相关的指标（淀粉酶和脂肪酶升高）相关，但没有明确的临床证据证实。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）认为目前的数据不支持GLP-1R激动剂增加急性胰腺炎风险。一项荟萃分析发现，在高剂量和长时间的治疗期内（>26周），GLP-1R激动剂的使用与胆囊和胆道疾病（包括胆结石症、胆囊炎、胆道疾病和胆囊切除术，但不包括胆道癌）之间存在显著关联，尤其在大剂量用于治疗肥胖症时这种关系更为显著。

在GLP-1R激动剂使用的初始阶段和剂量调整期间，应密切监测患者体重的变化。同时，使用以体重计算的药物(左旋甲状腺素、抗凝血剂、抗惊厥药、抗结核药、抗生素和抗真菌药)或治疗窗较窄的药物（华法林、地高辛、茶碱、他克莫司、环孢素和碳酸锂），更应注意药物剂量产生的毒性风险。尤其使用同时具有GLP-1R激动剂和葡萄糖依赖性胰岛肽受体激动剂的药物，药物剂量产生的毒性风险更高。已有研究报道使用GLP-1R激动剂的患者同时服用替尔泊肽和左甲状腺素时出现甲亢症状。因此麻醉科医师应在术前评估替尔泊肽和左甲状腺素的血清浓度和甲状腺功能。GLP-1R激动剂可能会通过减少瘦体重和无脂肪体重促进体重减轻，这会使合并症、多药治疗和虚弱的老年患者面临药物相互作用的风险增加。 

虽然GLP-1R激动剂影响胃排空，但其对口服药物的药代动力学和药效学并未产生显著的影响，往往无需调整剂量。然而仍应在胃轻瘫或肾功能障碍患者以及使用治疗窗较窄药物患者中谨慎处理。相反，至今为止未发现其他药物对GLP-1R激动剂的药代动力学产生显著影响。

因GLP-1R激动剂的胃肠道副作用，可能影响患者围术期的康复过程。围手术期血葡萄糖浓度目标控制在4.4-10mmol/L之间，术后为7.8-10mmol/L。围手术期高血糖可能导致手术部位感染、脱水、电解质不平衡、意识状态改变和跌倒，而低血糖可能导致住院时间延长、死亡率增加、心律失常、急性心脏事件和神经症状。GLP-1R激动剂通过促进胰岛素分泌发挥作用，故而引起的低血糖反应较少，禁食期间血糖控制更好。

最后，应该注意延迟的胃排空带来的围手术期误吸风险。一项小型前瞻性研究（n=20），通过超声评估了禁食超过10小时后的胃内容物。仰卧位时，司美格鲁肽使用者中70%的患者胃内仍有固体物质，而对照组仅有10%的患者胃内有固体物质。在侧卧位时，这一比例分别为90%和10%。近期，一项病例-对照研究发现GLP-1R激动剂的使用与胃镜检查时胃内容物残留相关。然而，GLP-1R激动剂对长时间禁食后胃内容物残留影响的证据较少且质量不高。一项研究回顾性比较了使用司美格鲁肽的患者（n=33）和对照组患者（n=371）对胃内容物残留的影响，其发现使用司美格鲁肽与胃内容物残留显著相关。本研究中5.7%的患者存在胃内容物残留，其中有一例患者发生肺误吸。另外，个案报道中也有发现偶尔导致肺误吸的病例。这些小型研究表明使用GLP-1R激动剂的患者麻醉期间可能发生胃内容物残留，但并未能证实增加肺误吸的风险。

2023年6月，ASA发布了GLP-1R激动剂术前管理的指南。指南建议在手术当天停用GLP-1R激动剂（每日剂量使用情况下）或手术前一周停用GLP-1R激动剂（每周剂量使用情况下）。如果在手术当天出现严重的胃肠道症状和/或患者没有停用药物，建议考虑推迟择期手术。经验丰富的超声医师可以考虑通过超声检查胃内容物是否残留。澳大利亚和新西兰麻醉科医师学院的指南建议严格评估所有接受全身麻醉的GLP-1R激动剂使用患者，并且必须采用快速序贯法进行麻醉诱导。

GLP-1R激动剂应至少停用三到五个半衰期，长效药物需要停用四周，以便完全逆转对胃排空的影响。这会延迟择期手术的时间，并且干扰糖尿病患者围手术期的血糖控制，增加术后并发症。而对于使用GLP-1R激动剂的患者延长禁食时间可能会降低高危患者（糖尿病、胃旁路手术、肾功能衰竭和使用阿片类药物）的肺误吸风险。但具体的禁食时间以及对肺误吸风险的影响仍不清楚。另外，澳大利亚和新西兰麻醉科医师学院的指南建议在特定情况下，使用红霉素可以增强胃排空。

近年来，超声已经成为围手术期胃内容物残留评估的工具。这种评估的最佳位置是右侧卧位，此时胃窦最靠近表面，胃内容物朝向远端胃窦移动。如果右侧卧位不可行（危重病、创伤或怀孕），也可以选择半卧位（头部抬高45度）。如图5所示，超声胃检查中胃固体内容物表示高误吸风险，而空腹表示低误吸风险。当有液体存在时，小于1.5毫升/公斤的胃内液体提示低误吸风险，而超过1.5毫升/公斤的容积会显著增加误吸风险。

图5 术前评估胃内容物残留和误吸风险分级

胃轻瘫与麻醉过程中肺误吸风险之间的关系并不明确，这使围手术期管理指南的制定变得复杂。此外，大部分证据来自病例报道和小型的观察性研究。随着GLP-1R激动剂在肥胖症治疗中的日益广泛使用，迫切需要进行大规模、多中心的随机对照试验来探索它们之间的关系。虽然小型研究和病例报道表明，服用GLP-1 R激动剂的患者在麻醉诱导时胃内容物残留的风险可能会增加。但没有研究证实这与肺误吸风险增加相关。

尽管更严格的禁食方案与降低肺误吸相关，但尚不清楚胃内容物增加是否会直接导致更高的肺误吸风险。此外，使用GLP-1R激动剂的患者通常伴有导致误吸风险增加的合并症，这可能会影响GLP-1R激动剂和肺误吸的关系。

一些证据表明，长期使用长效GLP-1R激动剂可能导致胃排空延迟的快速耐受。但有些研究也发现无论采用何种给药方式或持续时间，使用GLP-1R激动剂的患者胃内容物残留持续存在。临床研究间的证据互相矛盾，因此需要进行一项大型临床研究使用超声评估确定长期使用GLP-1R激动剂对胃轻瘫的影响。