脑出血（ICH）是一种严重的大脑损伤，由脑动脉破裂导致血液急性渗出至脑实质的高病死率、高致残率的神经系统疾病。尽管已有多项临床试验，但目前尚无显著改善ICH后死亡率或神经功能预后的治疗方法。艾司氯胺酮（Esketamine）是一种新型的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，是传统麻醉药氯胺酮的S-异构体，在临床麻醉中得到很好的应用。作为一种作用迅速且高效的药物，艾司氯胺酮在镇痛、抗抑郁和神经保护方面显示出显著优势，这些特性使得艾司氯胺酮在神经系统疾病，特别是脑出血后的神经保护和功能恢复中展现出广阔的应用前景。
近日，由第一作者牛骁宇（郑州大学附属肿瘤医院），通讯作者李长生教授（郑州大学附属肿瘤医院、第三附属医院）、王建教授（郑州大学）和王君敏副教授（郑州大学）发表在医学一区《CNS Neuroscience & Therapeutics》杂志上的原创研究揭示了艾司氯胺酮在脑出血（ICH）治疗中的潜在神经保护机制。研究团队通过构建ICH小鼠模型，评估艾司氯胺酮对小鼠体重、神经功能和行为学等变化的影响，发现艾司氯胺酮可以显著改善ICH小鼠的多项指标。这一发现为艾司氯胺酮的临床应用及脑出血的治疗提供了新的策略和思路。
研究者通过胶原酶注射诱导小鼠ICH模型，并评估了艾司氯胺酮对ICH小鼠的体重、神经功能和行为学的影响。通过RNA测序和网络药理学的联合分析，研究人员确定了神经营养因子3（NTF3）和PI3K/AKT信号通路作为艾司氯胺酮治疗的靶点。随后通过免疫印迹和免疫荧光实验检测揭示了NTF3的蛋白表达水平和细胞定位。研究者又通过构建腺相关病毒（AAV）感染小鼠以敲除NTF3蛋白来研究验证关键靶点的重要性。
研究表明，艾司氯胺酮治疗显著增强了神经保护作用，同时 NTF3在艾司氯胺酮治疗ICH小鼠神经保护过程中发挥关键作用。使用PI3K特异性抑制剂LY294002抑制PI3K/AKT通路后，艾司氯胺酮的治疗效果显著减弱，提示该通路参与了艾司氯胺酮介导的ICH小鼠神经修复过程。
综上，艾司氯胺酮治疗显著改善了ICH动物模型的运动功能预后，并显示出神经保护效果。作为一种经FDA批准的药物，艾司氯胺酮的安全性和广泛应用性使其在脑出血后神经保护和修复中具有巨大潜力。
该研究为艾司氯胺酮在ICH治疗中的应用提供了新的科学依据，并为未来的临床研究和药物开发指明了方向。此外，艾司氯胺酮的抗抑郁与镇痛特性或可为脑出血后常见的抑郁症及慢性疼痛提供额外治疗支持。通过深入探索艾司氯胺酮的作用机制，有望为神经系统疾病患者带来更有效的治疗方案。
该研究得到了国家自然科学基金、河南省卫生健康委科技创新领军人才项目、河南省科技攻关项目和中国博士后科学基金的资助。
编辑：孔璐
审校：陈小星
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