【醉翁之艺】老年患者在择期非心脏手术中接受艾司氯胺酮麻醉后谵妄的昼夜变化：一项随机临床试验

1. 背景

术后谵妄（POD）是老年患者常见的严重并发症。据报道，在60岁以上接受任何需要住院的非心脏手术的患者中，POD的总体发病率为23.8%。1995年至2020年间，POD以每年平均3%的速度增长。然而，POD的病因和病理生理学尚未完全描述，这使得预防和治疗具有挑战性。

昼夜变化与许多术后不良结局有关。先前的研究表明，与上午手术相比，下午手术可以为接受主动脉瓣置换术的患者提供围术期心肌保护，并改善临床结果。尽管接受非心脏手术的患者围术期的心肌损伤没有昼夜变化，但在1年的随访中，下午手术的患者中急性心肌梗死发生率有所增加。此外，在术后死亡率、短期睡眠质量、麻醉监护室（PACU）停留时间时间、住院时间、术后输血发生率、延迟拔管和非归家出院等方面，提倡临床相关的昼夜变化。然而，关于老龄人口POD昼夜变化的可用数据有限。

N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂艾司氯胺酮具有麻醉、镇痛和拟交感神经特性，已知其引起的心肺抑制比氯胺酮少。最近的研究已证实了低剂量艾司氯胺酮用于全身麻醉诱导和维持的临床有效性和安全性。此外，艾司氯胺酮可以降低接受胃肠道手术的老年患者神经认知延迟恢复的发生率，并改善术后早期神经认知功能。艾司氯胺酮对手术患者术后神经认知功能的影响越来越受到关注。

已有研究证明，全麻可以模拟分子钟适应条件变化的机制，这与通过NMDAR相关途径抑制核心钟基因PER2有关。此外，创伤性脑损伤的恢复取决于损伤发生的时间。在夜间遭受创伤性脑损伤的大鼠中，运动皮层中NMDAR亚基NR1表达的昼夜节律性最小。因此，我们假设，在接受选择性非心脏手术的老年患者中，POD的发病率呈昼夜变化，亚麻醉剂量的艾司氯胺酮可以改善术后认知功能。

2. 研究方法

2.1 实验设计和患者纳入

全身麻醉的程序按照麻醉科的常规方案进行，并根据临床实践指南和现有经验进行调整。患者入手术室后静脉输注醋酸钠林格氏液满足生理液体的需求。在诱导前，监测5导联心电图、心率、外周脉搏血氧饱和度、脉率、呼吸频率、呼气末二氧化碳、动脉血压、鼻咽温度和双频谱指数。

预充氧后，根据分组信息，诱导前单次静脉注射艾司氯胺酮0.2mg/kg或生理盐水。立即通过输液泵以240 ml/h的速度注射丙泊酚，尽量减少手推注的不确定性。当BIS < 60达到诱导终点时，酌情给予舒芬太尼和顺阿曲库铵。随后，采用七氟烷0.6-1.2 %、丙泊酚2-4 mg/kg/h、瑞芬太尼4-8 mcg/kg/h和顺阿曲库铵0.05 mg/kg/h维持全身麻醉。每位患者的具体治疗方案完全由麻醉师决定，直到达到预期的临床效果。

纳入2022年1月4日至2023年3月7日期间，择期全麻下行非心脏手术手术（麻醉时间≤4小时）的患者，患者年龄65-85岁，ASA分级Ⅱ-Ⅲ级，其MMSE评分正常（文盲≥17，小学≥20，中学及以上≥24）。有以下情况的患者排除：有酗酒或吸毒史、精神疾病、创伤性脑损伤或脑手术史、术后入住ICU、艾司氯胺酮或其任何制剂成分过敏或禁忌症。具体纳入结果如下：

2.2 随机和盲法

符合条件的患者根据年龄（≤70 vs >70）和ASA分级（Ⅱvs Ⅲ）进行分层，然后以1:1:1:1的比例，区块大小4或8进行随机分配，分配在上午08:00至12:00或下午14:00至18:00进行手术，是否使用艾司氯氨酮。代码序列由计算机生成，并由一名未参与结果评估的工作人员保存在密封的信封中。未参与围麻醉期管理的研究人员负责招募参与者。对于负责全身麻醉管理的麻醉师来说，手术时间是开放的，但艾司氯氨酮的分配被掩盖了，因此其对两种干预措施（手术时间和药物方案）均不知情且未参与麻醉管理的研究人员负责评估主要和次要结局。数据由一名未参与研究的数据检查器进行监控，并由两名不了解随机分配情况的独立研究人员进行集中审查。如果存在分歧，则与第三位研究者讨论数据。

2.3 结局

主要结局是POD的发生率，次要结局是MMSE评分和HAD评分。本研究还记录了麻醉管理概况（一般生命体征、麻醉剂使用量、血管活性药物干预、输液总量、失血量）、不良事件（注射疼痛、咳嗽、低血压、高血压、BIS<40、低氧血症SpO₂<95%、心律失常、苏醒躁动、恶心、呕吐、头晕等）和NRS评分。

在术后第1、3和7天的早晨，通过3D-CAM量表评分来检测POD。术前及术后1、3、7天分别通过相应量表获得MMSE和HAD评分。在首次随访开始之前，手术组患者在上午和下午分别有至少20小时和14小时的恢复期。其中低血压或高血压被定义为MAP波动超过基线值的20%（诱导前5分钟的测量平均值）。

2.4统计学分析

本研究最初招募了115例病例。其中，排除67例，48例按1:1:1:1的比例随机分为四组。其中，四组POD的时间平均发生率分别为33%、25%、25%、17%。随后，根据PASS 2021版计算出本研究的估计样本量，设置power80%，ɑ为0.05，脱落率10%，1:1:1:1的分配比率和大于0.2的效应值，最终得出样本量为432。标准ITT分析将在通过多重插补方法处理缺失数据后进行。患者的数据可以排除，只要允许治疗组不影响患者接受干预的可能性。

连续变量表示为平均值（标准差，SD）或中位数（四分位数间距，IQR），分类变量表示为数字（比例）。使用Shapiro-Wilk检验评估数据的正态性。使用广义估计方程（GEE）模型估计总体平均效应，评估重复测量和研究因素对研究目标的影响。所有模型都根据预先指定的潜在协变量进行了调整，包括年龄、性别、ASA身体状态分类、教育年限、麻醉师的工作年限、手术类型和复杂性分级、麻醉持续时间、互操作性低BIS值、低氧血症和低血压、机械通气类型和术后镇痛方法。对于连续因变量，GEE的偏回归系数B给出了当一个自变量变化一个单位并且所有其他自变量保持不变时，因变量变化的平均量。对于二元因变量，当自变量变化一个单位时，B是两组OR的自然对数。此外，还酌情采用了一般线性模型、Kruskal-Wallis检验、Scheirer-Ray-Har检验、χ^²检验、Fisher精确检验和Cochran-Mantel-Haenszel检验。

小于0.05的P值被判断为具有统计学意义。所有统计分析均通过SPSS 26版进行。

3. 结果

在本研究中，这些参与者具有相似的基线特征。

POD的发病率从术后第1天的约55%逐渐下降到术后第3天和第7天的31%和18%（Table 1）。POD的GEE分析显示，下午手术但不使用艾司氯氨酮显著降低了POD的发生率[B=-0.583，OR（95%CI）0.558（0.319~0.976）；P=0.041]（Table 2）。此外，ASA分级、随访时间点、手术类型、手术复杂性分级、教育年限、年龄和麻醉师的工作年限对POD的发生率有显著影响。

术前评估时，MMSE评分的中位数约为24，各组之间没有显著差异。术后随访时，MMSE评分的中位数分别从术后第1天的约18分逐渐恢复到术后第3天和第7天的20分和22分。术后第7天，各组MMSE评分存在显著差异。HAD评分的中位数分别从术前4分变为术后第1、3和7天的8分、8分和7分。各组HAD评分中位数无显著差异(Table 3)。

艾司氯氨酮给药和手术时间均未显著影响MMSE和HAD评分，但随访时间点、术前血浆CRP浓度和年龄显著影响MMSE评分(Table 4, Table 5)。此外，在术后第7天评估MMSE时，发现手术时间和随访时间点之间存在相互作用[B=0.147，OR（95%CI）1.158（1.037-1.293）；P=0.009]。女性术后HAD评分显著低于男性[B=-0.125，OR（95%CI）0.882（0.783-0.994）；P=0.039]。术前给予低剂量的患者术后HAD评分也显著低于未给予低剂量组[B=-0.408，OR（95%CI）0.665（0.566-0.781）；P<0.001]。

随访期间，各组NRS评分均无显著差异。随访时间点、手术类型和手术复杂性分级显著影响NRS评分。与麻醉持续时间较长[B=0.093，OR（95%CI）1.097（1.019-1.182）；P=0.014]相比，麻醉师工作年限较长[B=-0.190，OR（95%CI）0.83（0.791-0.871）；P<0.001]和舒芬太尼使用量增加[B=0.060，OR（95%CI）0.946（0.901-0.993）；P=0.024]显著降低了术后NRS评分。在这些结果中，我们没有发现手术时间和艾司氯氨酮、手术时间和就诊时间、艾司氯氨酮和就诊时间之间的相互作用。

各组瑞芬太尼、七氟烷和液体的使用量、术中失血量和麻醉持续时间均无显著差异。未发现手术时间与艾司氯氨酮之间存在联系，同时，我们也没有发现手术时间和艾司氯氨酮之间的相互作用。然而，下午手术和艾氯胺酮干预均显著降低了丙泊酚的使用量（分别为H=7.70，P=0.01；H=4.72，P=0.03）和PACU停留时间（分别为H=6.64，P=0.01；H=5.79，P=0.02）。此外，艾司氯氨酮显著降低了舒芬太尼的使用量（H=5.31，P=0.02）。艾司氯氨酮还显著降低了术中低血压（P<0.01）和苏醒躁动（P=0.01）的发生率。我们没有在每组中观察到与试验程序相关的任何意外影响或伤害。

4. 结论

下午接受选择性非心脏手术的老年患者的POD发病率低于上午手术的患者。在全身麻醉诱导前单次低剂量的艾司氯氨酮未能显著降低POD的风险，但降低了术中低血压和苏醒躁动的风险。