RA疼痛，竟也要分型？
如果讨论类风湿关节炎（RA）最恼人的症状，疼痛一定占大篇幅。在诸多RA疾病活动度复合计算公式中，“疼痛”的戏份也并不低（图1），因此疼痛管理良好可以极大改善RA疾病活动度、提升生活质量等。RA疼痛管理该从何下手？在2023年美国风湿病学会（ACR）年会上，来自美国西北大学的Yvonne C. Lee教授就此进行了专题分享，医学界风湿免疫频道带你一探究竟~
图1.各种疾病活动度评估工具都包括疼痛相关内容（红色），或可自定义增加相关内容（黄色）
RA患者的疼痛病因非常复杂，甚至涉及心理、社会和文化多方面因素。病理生理角度而言，可分为普通疼痛（Nociceptive）、神经损伤疼痛（Neuropathic）以及中枢神经处理异常（Nociplastic）疼痛3类（图2）。其中，普通疼痛如关节炎症、结构损伤引发的疼痛，神经损伤疼痛如腕管综合症、糖尿病神经病变、坐骨神经痛等引发的疼痛，中枢神经处理异常引发的疼痛如纤维肌痛、偏头痛等。
图2.RA疼痛的来源
值得一提的是，中枢神经处理异常（Nociplastic）疼痛称为“反应源性疼痛”，即无明确的实际或组织损伤的证据，也无本体感觉系统疾病或损伤导致疼痛的证据，但由于疼痛感受改变而引发的疼痛。如果将疼痛感受比作音量键，反应源性疼痛就好比某些因素将音量放大了。
图3.疼痛响应中的条件刺激降低了疼痛阈，由此机体对给定刺激反应更大[1]
然而，正如上图中所示，Hyperalgesia和Allodynia都指疼痛敏感状态的改变，但是Hyperalgesia表示感觉过敏，指对本应产生疼痛的刺激敏感度升高，即对疼痛刺激的反应程度异常增高，即疼痛更疼。而Allodynia表示感觉异常，是指本不应感到疼痛的轻触、温度或其他普通刺激也会引起疼痛，即本不疼的刺激也会感到疼痛。二者都是神经系统对疼痛的处理机制发生异常改变导致，常常伴随发生，比如在神经病损后轻微刺激就感到剧烈疼痛，既是Allodynia，也是 Hyperalgesia。
当前，关于疼痛敏感状态的解释包括外周神经敏化（感受野扩大，细胞因子和趋化因子浓度升高，局部压痛）和中枢神经敏化（弥漫压痛），可由定量感觉测试（QST）进行评估[2]。在QST中，可通过压疼阈（PPT）对RA患者的疼痛敏感性进行整体评估。
其中，时间累积效应（TS）可观测上行促进疼痛通路，指重复的疼痛刺激会产生“1+1>2”的放大效应，TS越高示上行促进疼痛的通路活性越高；条件化疼痛调节（CPM）可观测下行抑制疼痛的通路，CPM反映了本体内抑制疼痛的能力，CPM越低表示下行抑制疼痛的通路活性越低、抑制疼痛的能力越差。
图4.QST检查
RA患者神经系统的疼痛调节通路往往都有异常，导致疼痛的敏感性增加。有研究发现，RA患者的CPM受损，同时睡眠、疼痛、抑郁和焦虑问题显著，而低CPM可能部分归因于睡眠障碍[3]。而这种神经调节通路异常也与疼痛强度有关，多中心研究对263名活动性RA患者进行了QST检查，发现低PPT或高TS与疼痛强度增加有关（图5）[4]，这也为疼痛管理带来新思路。
图5.疼痛的神经通路调节异常与疼痛强度增加有关
然而，许多因素都可能混淆QST分析结果，如性别、肥胖、合并症、使用止痛药等。QST的检查结果差异很大，需要严格培训的研究人员操作，因此目前研究开始关注自动化QST的开发。同时，QST会受环境因素影响，如评估员与参与者的互动等。并且，实验和实际生物过程之间的关系不可能在人类身上进行完全验证，而受试者期望、测试时分心等都会影响QST的结果。因此，QST也存在局限性，为疼痛评估增添了困难。即使如此，纤维肌痛调查问卷（FSQ）等问卷也无法替代QST，并且两者也不可互相替代，在此不加赘述[5]。
总
结
RA患者中枢神经系统疼痛调节异常，与重要的临床结局有关，如疼痛强度、复合疾病活动性测量、DMARD治疗反应等。同时，RA患者疼痛的综合表型对改善结果至关重要，患者报告的结果、QST等可用于评估疼痛。未来，神经成像、血清生物标志物可能会改变RA疼痛管理的实践。而从当前的研究前沿出发，RA疼痛管理的最终目标是特定机制开展特异性疼痛管理。
参考文献：
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