▎药明康德内容团队报道
今日（11月1日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，由百时美施贵宝公司申报的nivolumab/relatlimab固定剂量复方注射液获批一项新的临床试验默示许可，拟用于肿瘤细胞PD-L1表达水平为1%-49%的复发性或转移性非鳞状非小细胞肺癌。公开资料显示，这是一项LAG-3靶向疗法与PD-1抑制剂固定剂量组合疗法，此前已经获美国FDA批准治疗黑色素瘤。
截图来源：CDE官网
Relatlimab是一款靶向淋巴细胞活化基因3（LAG-3）的抗体药物，nivolumab（纳武利尤单抗）纳武利尤单抗是一款PD-1抑制剂。研究表明，LAG-3是一种抑制T细胞活性并促进Treg细胞发育的免疫抑制受体，能够与多种涉及T细胞抑制的配体结合，与PD-1抑制剂联合使用具有协同效果。
此前，二者组成的固定剂量组合疗法已于2022年3月获美国FDA批准上市（商品名：Opdualag），治疗罹患不可切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童（12岁及以上）患者。公开资料显示，relatlimab是FDA批准的首款LAG-3抗体，也是近年来针对全新免疫检查点获批的首款创新癌症免疫疗法。
在中国，根据CDE官网查询可知，nivolumab/relatlimab固定剂量复方注射液此前已经获批针对晚期实体瘤、黑色素瘤辅助治疗、后线转移性结直肠癌患者治疗等适应症开展临床研究。本次该产品获批临床的适应症为肿瘤细胞PD-L1表达水平为1%-49%的复发性或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。
在今年9月举行的2024 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，研究人员发布的一项概念验证研究显示，针对LAG3和PD-1两个靶点的双重免疫检查点抑制剂能为NSCLC带来临床获益。纳武利尤单抗+relatlimab联用含铂双药化疗，优于纳武利尤单抗联用含铂双药化疗，对于PD-L1表达≥1%以及非鳞癌的患者，获益更突出。这项研究也入选了本届ESMO的突破性摘要（LBA）。
这是一项2期试验，纳入既往未接受过治疗的IV期/复发性NSCLC成人患者，这些患者未检测出可靶向治疗的突变。中位随访时间为10.7个月，研究主要终点是BICR（盲法独立中央审评）评估的客观缓解率（ORR），在纳武利尤单抗+ relatlimab联用含铂双药化疗组更高（51.3% vs 43.7%）。
进一步分析中观察到，双重免疫检查点抑制剂组合策略更适合特定亚组：
PD-L1≥1%的患者ORR更高（53.2% vs 40.8%），中位无进展生存期（PFS）更长（9.8个月 vs 6.1个月）；
相比鳞癌患者，非鳞癌患者的ORR改善更明显（46.7% vs 38.5%），PFS获益更大（8.3个月 vs 6.1个月）；
PD-L1≥1%且非鳞癌的患者，获益尤为突出，ORR提高近20%个百分点（58.0% vs 39.6%），PFS延长近5个月（11.6个月 vs 6.9个月）；疾病进展或死亡风险差异大幅降低45%。
根据百时美施贵宝此前新闻稿介绍，其将开展临床3期试验RELATIVITY-1093，该研究旨在评估该PD-1/LAG-3联合化疗作为一线疗法，与PD-1抑制剂联合化疗相比的疗效与安全性。该研究将募集800名PD-L1表达率在1%至49%之间且组织学类型为非鳞状细胞的患者NSCLC患者。这也正是该固定剂量组合疗法在中国获批临床的适应症。
随着研究的深入和治疗经验的积累，现在越来越多的研究者开始探索基于免疫检查点抑制的联合疗法。2023年12月，《自然》杂志的子刊Nature Reviews Immunology曾发表一篇综述文章，深入探讨了免疫检查点抑制剂与其他治疗手段结合应用的作用机制，其中就包括了新一代免疫检查点抑制剂疗法组合，比如靶向LAG-3 + PD-1抑制剂的组合、TIGIT抑制剂与PD-1抑制剂的组合、阻断TIM3和PD-1的单克隆抗体组合等。
此前，百时美施贵宝公司的另一项“双免疫联合疗法”纳武利尤单抗联合CTLA-4抗体伊匹木单抗此前已经获NMPA批准，用于治疗结直肠癌。
本次nivolumab/relatlimab固定剂量复方注射液在中国获批新的临床试验默示许可，意味着其即将在中国开展针对非小细胞肺癌患者的临床研究。
[1] 中国国家药监局药品审评中心官网. Retrieved Nov 1, 2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c
[2]LBA53 - Nivolumab (NIVO) plus relatlimab with platinum-doublet chemotherapy (PDCT) vs NIVO + PDCT as first-line (1L) treatment (tx) for stage IV or recurrent NSCLC: Results from the randomized phase II RELATIVITY-104 study. Retrieved September 16, 2024 from https://cslide.ctimeetingtech.com/esmo2024/attendee/confcal/session/calendar?q=relatlimab
[3]百时美施贵宝官网. From https://www.bms.com/researchers-and-partners/in-the-pipeline.html
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