迷走神经电刺激对难治性磁共振阴性癫痫患者疗效及预测因素分析 | 癫痫杂志

迷走神经电刺激对难治性磁共振阴性癫痫患者疗效及预测因素分析

作者：樊修良，张凯 首都医科大学附属北京天坛医院 神经外科（北京  100070）

基金项目：国家重点研发计划（2021YFC2401201）

通信作者：张凯，Email：zhangkai62035@sina.com

难治性MRI阴性癫痫（MRI-negative refractory epilepsy，MNRE）是一种对常规药物治疗无效的癫痫类型，由于缺乏明确的影像学证据，使得其诊断和治疗更加复杂[1-3]。迷走神经刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）作为一种辅助治疗方法，目前已在难治性癫痫患者的治疗中得到应用[4，5]，但关于其在难治性MRI阴性癫痫患者中的疗效及预测指标的研究较少。

1   资料与方法

1.1   临床资料

选取2016年1月—2023年9月实施手术且术后随访超过6个月的24例难治性癫痫患者进行分析，其中男13例、女11例；年龄2.5～33岁，平均（14.26±8.39）岁。年龄分布为：<3岁1例（4%），3～6岁6例（25%），7～18岁10例（42%），>18岁7例（29%）。病程2～26年，平均病程9.5年，其中病程>5年的患者17例（71%）。病例均来源于北京天坛医院、北京丰台医院神经外科。该研究获得北京天坛医院医学伦理委员会审核批准（KY2022-016-02），所有患者或监护人知情同意。

1.1.1   纳入标准

① 所有患者均经正规抗癫痫发作药物2种或以上治疗超过2年，效果不佳或持续进展加重；② 经术前评估认为不宜行切除性手术，或开颅手术后的癫痫患者；③ 经外科与内科或儿科医师评估后选出适合VNS手术的患者；④ 术前评估资料中MRI未见明显与癫痫相关的异常。

1.1.2   排除标准

① 未规律服用抗癫痫发作药物达到最佳药物治疗剂量者；② 不能签署知情同意书或无法配合检查、手术及随访；③ 双侧迷走神经损伤或切断史；④ 植入部位存在局部感染；⑤ 特异性排异体质，不能耐受异物植入；⑥ 全身一般情况差不能耐受手术。

1.2   手术过程

患者接受气管插管全麻后行左侧迷走神经刺激术。患者全麻后取仰卧位，肩下垫枕，头后仰至颈部充分展开，头向右偏转30°～45°，左上肢伸直或略外展暴露腋前术野。常规碘酒酒精消毒，铺无菌手术巾。取左颈部横切口，依次切开皮肤、皮下至胸锁乳突肌，沿胸锁乳突肌前缘向外下钝性分离，寻找颈动脉鞘，钝性分开颈动脉鞘，暴露迷走神经，仔细分离迷走神经表面鞘膜，游离迷走神经3cm，将电极固定装置及电极正负极依次缠绕于迷走神经表面，充分固定后，将电极延长线盘绕固定于皮下，逐层缝合切口处肌肉及颈深筋膜。同时左侧胸部锁骨下皮肤切开，形成皮下间隙，止血并纱布填塞。向颈部切口用探条制作皮下隧道，将刺激器连接线通过皮下隧道，然后将延伸线与刺激器连接、固定，将刺激器植入胸部锁骨下皮下间隙，并固定于皮下，逐层缝合颈部及锁骨下皮肤切口。

1.3   程控流程

术后2周开机，开机参数设定为：电流0.2 mA，脉宽500 μs，频率30 Hz，刺激时间30 s，间歇时间5分钟，磁石输出电流为0.4 mA；术后6个月内每个月程控 1次，每次电流增加0.2～0.3 mA，之后每1～3个月程控 1次，最大电流一般不超过3.0 mA。

1.4   分析方法

根据VNS的疗效将患者分为有效组（癫痫发作频率减少≥50%）和无效组（癫痫发作频率减少<50%）两个亚组。进一步分析VNS术前临床数据和疗效的关系，筛选VNS疗效的潜在预测指标。所有的统计分析使用SPSS软件进行，采用均值±标准差（±s）描述正态分布的连续变量，用中位数（四分位数区间，IQR）描述非正态分布的连续变量。分类变量被表示为频率。在单变量分析中，非正态分布的连续变量采用Mann-Whitney U检验，正态分布的连续变量采用独立t检验，分类变量采用χ2检验或Fisher精确检验。然后将单变量分析中P<0.05的变量输入Logistic回归模型进一步分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2   结果

2.1   癫痫发作控制随访结果

共纳入24例经迷走神经刺激治疗的难治性MRI阴性癫痫患者，患者平均年龄为（14.26±8.39）岁。平均随访时间为（42.08±5.03）个月，研究结果显示：VNS治疗后癫痫发作频率减少50%以上的患者占37.5%；8.3%的患者在VNS治疗后实现无癫痫发作；按Mchugh分级[6]：Ⅰ级6例、Ⅱ级 2例、Ⅲ级6 例、 Ⅴ级10例（表1）。

2.2   VNS治疗癫痫有效性预测因素

2.2.1   单因素分析

单因素分析结果显示，术前癫痫发作频率和发作间期电类型与VNS疗效显著相关（P<0.05）。具体而言，术前癫痫发作频率低于100次/月的患者（13例）中，应答组有7例、无应答组有6例；而发作频率高于100次/月的患者（11例）中，应答组仅1例、无应答组10例，差异显著（P=0.0335）。对于间期电类型，存在局灶性放电的患者（13例）中，应答组有7例、无应答组6例；而存在广泛性放电的患者（11例）中，应答组仅1例、无应答组10例，差异同样显著（P=0.0335）。

进一步分析其他临床变量，结果显示性别、VNS植入年龄、病程、病因、发作类型及术前抗癫痫发作药物种类等因素与VNS疗效无显著相关（P>0.05）。但是应答组的平均年龄为18.75岁，无应答组为12.02岁，差异无统计学意义（P=0.06148）。应答组的平均病程为11.81年，无应答组平均病程为8.38年，虽然统计上无显著差异，但应答组病程略长一些（P=0.24604）。除此之外，性别分布在应答组和无应答组之间无显著差异（P=0.193）。病因方面，应答组和无应答组的分布分别为结构性病因（1 vs. 4）、基因相关性病因（3 vs. 2）、代谢性或感染性病因（1 vs. 2）、病因未明（3 vs. 8），无显著统计学差异（P=0.5355）。发作类型方面，局灶性发作、全面性发作及不能分类的发作在应答组和无应答组中的分布无显著差异（P=0.829）。术前抗癫痫发作药物种类的分布同样无显著差异，≥1且<3种抗癫痫发作药物的患者在应答组和无应答组分别为2、5例，≥3种抗癫痫发作药物的患者分别为6、11例（P=0.751）。详见表2。

2.2.2   多因素回归分析

多因素回归分析进一步确认了每月癫痫发作频率和发作间期电类型是VNS疗效的独立预测指标。每月癫痫发作频率≥100次的患者对VNS治疗反应较差，其OR值为0.0857［95%CI （0.0040，0.6483），P=0.0385］；存在局灶性放电的患者对VNS治疗效果更佳，其OR值为11.67［95%CI （1.542，247.8），P=0.0385］。详见表3。

3   讨论

迷走神经刺激VNS疗法在癫痫治疗中已经被证明是一种有效的辅助手段。通过电刺激迷走神经，VNS能够减少癫痫发作的频率和严重程度，并且改善患者认知。虽然它可能不是所有患者的理想选择，但对于那些对药物治疗无效或无法耐受的患者来说，VNS提供了一种有用的替代方法。MRI阴性癫痫患者指在脑部MRI检查中未发现明确的结构性病变的癫痫患者。此类患者的病因往往较为复杂，可能涉及微小病理改变或功能性异常，传统影像学检查难以检测到。对于这些患者，VNS疗法的应用尤为重要，因为其难治性特征使得其他治疗手段的效果有限。

本研究专门针对MRI阴性难治性癫痫患者，结果显示，尽管缺乏明确的影像学异常，本组病例37.5%的患者在VNS治疗后癫痫发作频率减少50%以上；进一步支持了VNS在难治性癫痫患者中的有效性。此外，8.3%的患者在VNS治疗后实现了无癫痫发作，虽然比例不高，但对这些患者的生活质量改善显著。这些结果与其他研究的发现一致（22.0%～74.3%），这表明VNS在这类患者中的有效性，不受影像学结果的限制。VNS作为一种姑息性治疗方法，能够为部分难治性癫痫患者提供显著的临床获益。

VNS治疗能否成功，离不开术前评估和病例选择。本研究发现，某些术前临床特征，如癫痫发作频率和发作间期电类型，与VNS的疗效显著相关。这些发现为临床医生在选择VNS治疗的适用患者时提供了重要参考。

广泛性间期痫样放电（Generalized interictal epileptiform discharges，IEDs）通常与更广泛的神经网络异常相关，可能反映了更复杂的病理生理机制。在本研究中，存在广泛性IEDs的患者在VNS治疗中的应答率较低，仅有1例患者显示治疗效果，而无应答组中有10例患者存在广泛性IEDs。相较之下，术前脑电图中存在局灶性IEDs的患者在VNS治疗中的应答率较高。本研究中，存在局灶性IEDs的患者中，有7例显示出良好的治疗效果，而无应答组中仅有6例患者存在局灶性IEDs。多因素回归分析显示，局灶性IEDs是VNS疗效较好的独立预测因素［OR = 11.67，95%CI （ 1.542，247.8），P=0.0385］。这表明，对于存在局灶性IEDs的患者，VNS可能是更为合适的治疗选择。

影响VNS疗效的重要因素还有术前癫痫发作频率。本研究发现，每月癫痫发作频率较低（<100次/月）的患者在VNS治疗中的应答率显著较高（P=0.0335）。具体而言，发作频率较低的患者中有7例显示出良好的治疗效果，而发作频率较高（≥100次/月）的患者中仅有1例显示出良好疗效。多因素回归分析进一步确认，每月发作频率较高是VNS疗效不佳的独立预测因素［OR = 0.0857，95%CI （0.0040，0.6483），P=0.0385］。既往一些研究未发现术前发作频率是VNS疗效的预测因素[14]，而一篇对于脑炎后癫痫的研究显示，治疗前癫痫发作频率高是VNS有效性的积极预测因素[15]。这与我们的研究结果相悖。对于术前MRI阴性的癫痫患者，每月发作频率较高可能是VNS疗效不佳的独立预测因素。这一差异可能源于患者群体的不同病理生理机制及其对治疗反应的差异。MRI阴性患者的发作频率高，可能反映了其病因的复杂性，导致VNS治疗效果较差。需要进一步研究来更好地理解这些差异，并为术前评估提供更为精准的指导。

既往研究发现接受植入手术年龄和病史长短是预测术后效果的重要因素[16]。手术时年龄越小，患病病程更短的患者，术后获得较好治疗效果几率更大。而本研究中应答组与无应答组在平均年龄、平均病程方面的差异无统计学意义（P>0.05），这与既往研究结果有所不同。可能是样本量较小导致统计结果的偏差。此外，纳入的患者全部为MRI阴性难治性癫痫患者，这一特定群体的特征可能不同于其他癫痫患者。MRI阴性患者的病因往往更加复杂且难以通过常规影像学手段检测，可能存在一些独特的病理生理机制，影响了VNS疗效。

未来的研究应进一步探索VNS治疗难治性癫痫的机制，并评估更多潜在的临床预测指标，如基因变异、神经网络功能异常等。此外，开发更为精准的术前评估工具，有助于筛选适合VNS治疗的患者，提高疗效预测的准确性。同时，研究还应关注VNS治疗的长期效果和潜在不良反应，以优化治疗方案，提升患者的整体预后。