文献编译 | RANO切除组综述手术切除在新诊断成人型弥漫性胶质瘤治疗中的作用 - 协和神经肿瘤周刊

原文链接：https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(24)00130-X/fulltext

文章标题：根据WHO 2021版分类，新诊断成人型弥漫性胶质瘤的手术切除在肿瘤治疗中的作用：RANO切除组的综述

神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，德国慕尼黑大学Philipp Karschnia教授和Joerg-Christian Tonn教授领衔的RANO切除组于2024年9月在《Lancet Oncology》（JCR Q1区/中科院Q1区，IF=41.6）上发表了题为“The oncological role of resection in newly diagnosed diffuse adult-type glioma defined by the WHO 2021 classification: a Review by the RANO resect group”的文章。文章总结了手术切除在成人型弥漫性胶质瘤治疗中的重要性，并强调了切除程度对患者生存期的显著影响。此外，研究者提出了一个算法，用于在临床试验中评估手术切除的效果，并帮助选择最有可能从更广泛切除中受益的患者。

研究背景及目的

1.弥漫性胶质瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤，手术切除是新诊断患者的推荐初始治疗方法；

2.手术切除的组织可以用于神经病理学诊断，并且切除范围与生存期相关，切除范围越大，生存期越长，但这种关系在临床试验中往往没有被量化，且不同研究之间的比较可能会因为描述切除范围的术语不一致而变得复杂；

3.超全切除（Supramaximal resection）是一种超出传统影像学可见肿瘤边界的切除方法（图1A），是一种有前景的方法，但如何识别可能从此类切除中受益的患者仍是讨论焦点；

4.在考虑切除范围对生存期的影响时，需要权衡临床因素，包括导致神经功能缺损的可能性，这可能会抵消更广泛切除的益处。

因此，在本篇综述中，RANO切除组旨在明确根据2021年WHO分类定义的成人型弥漫性胶质瘤的手术切除在胶质瘤治疗中的作用，并建立算法来评估新诊断胶质瘤手术的治疗效果，从而推动研究实践的标准化。

手术切除在分子定义的胶质瘤中的作用

IDH野生型胶质母细胞瘤，WHO 4级

支持更广泛切除的关键前瞻性数据来自Stummer等人的3期随机对照试验，他们将疑似GBM的患者随机分配到使用5-氨基酮戊酸（5-ALA）的荧光引导手术组，或者传统的白光显微手术组（表1）。结果显示，5-ALA组的增强肿瘤完全切除率更高，6个月无进展生存期或死亡风险降低。尽管他们的病理诊断基于WHO 2000版分类，270名患者中有237 名仅根据组织病理学特征被诊断为GBM，而WHO 2021版分类将GBM的诊断限制在IDH野生型肿瘤，但只有5%-10%的组织学表现为GBM的肿瘤有IDH突变。因此，2021版分类前基于组织GBM的队列结果仍可以合理推断到IDH野生型GBM。Roder等人的前瞻性研究比较了术中MRI与5-ALA在实现新诊断GBM患者更完全切除方面的效果。虽然两者在完全切除率上没有显著差异，但所有患者的汇总分析显示，术后残留增强肿瘤使中位生存期下降8.5个月。同样，仅有10.8%的患者为IDH突变或状态未知。回顾性多中心GLIOMAP研究使用倾向得分匹配来模拟随机试验设计，分析了接受清醒或睡眠状态下切除的功能区GBM患者。清醒组的增强肿瘤残留更少，术后神经功能缺损率更低，整体生存期更长。MGMT启动子甲基化对切除效果的影响尚不明确。一些研究表明，未甲基化肿瘤中残留肿瘤体积较小与生存获益相关，而甲基化肿瘤则存在相互矛盾的结果，推测可能是由于甲基化患者对烷化剂更敏感。

由于在随机试验中设置故意残留肿瘤的组别是不符合伦理的，所以关于需要切除多少肿瘤比例以取得生存获益的分析主要依赖于回顾性队列研究。早期研究表明，增强肿瘤切除程度达到70-90%或残留小于5ml是区分预后的界值。Molinaro等人的研究分析了1997至2017年间在加利福尼亚大学治疗的761例GBM，发现在较大切除范围（＞80%切除）的情况下，相对死亡率显著降低；而切除程度较小（＜40%切除）时，相对死亡率显著增加。RANO切除组在分析了744例IDH野生型GBM后发现，残留增强肿瘤的增加会增加患者死亡风险，并提出了一个分类系统来标准化对切除范围的描述，以便在临床试验中减少研究组之间的差异，该系统最近在挪威的一个外部队列中得到了验证（图1B）。而一项包含41117例GBM的荟萃分析显示，更广泛切除相比次全切除改善了患者生存，而接受活检的患者预后最差。

IDH突变型星形细胞瘤，WHO 2-3级

本身在分子定义的IDH突变型星形细胞瘤中，WHO 2级和3级之间的区别是否具有预后相关性目前尚有争议，但无对比增强的2级肿瘤预后更好。对于手术切除与预后的关系，将WHO 2级和3级分开讨论。对于WHO 2级星形细胞瘤，早期手术切除与更好的生存期相关（表2）：Jakola等人报告了61名IDH突变型星形细胞瘤患者的研究，这些患者在两个挪威神经肿瘤中心之一接受治疗，其中一个中心偏好仅活检，另一个中心偏好手术切除。对两个队列进行人口统计学和临床混杂因素方面的校正后，结果显示，接受开放切除手术的患者比仅接受活检的患者有更长的生存期（10.2年 vs 5.6年）。但是该研究没有提供切除程度的信息。一项来自鹿特丹的回顾性研究对112例IDH突变型星形细胞瘤进行了体积分析，发现非增强肿瘤的残留体积与较差的生存期相关，每增加1ml的残留体积，死亡风险增加1.01倍。该发现也得到了其他更大队列的支持，例如Hervey-Jumper等人使用递归分割分析显示，术后肿瘤体积大于4.6ml与较差的生存期（9.0年）相关，而较小残留肿瘤的生存期更长，其中术后即接受化疗的患者的中位生存期为19.9年，而术后判断没必要立即化疗的患者为未达到。来自挪威和美国波士顿的193例IDH突变型星形细胞瘤的外部队列验证了残余肿瘤体积与预后的关系，并采用倾向得分匹配法将混杂因素降至最低，其结果显示，随着切除程度的增加，总生存期和无进展生存期均有所延长。

对于WHO 3级星形细胞瘤，Beiko等人的回顾性研究报告称，在113例IDH突变型星形细胞瘤（其中86例为组织学3级）中，增强病变的切除与良好的预后相关。此外，额外切除非增强病变也提供了更多的生存获益。手术后的效果在术后大约4年左右显现（2级肿瘤在3-7年间），而不同切除程度之间的生存差异似乎比2级肿瘤小，这可能是由于3级肿瘤的生物学行为更具侵袭性。基于前瞻性研究的标准化成像数据将有助于阐明不同等级肿瘤之间手术效果的差异，但遗憾的是，由于以前那些随访时间较长的研究缺乏可用于分割的标准化成像，所以无法进行事后的体积分析，其中一个例子就是CATNON试验。

IDH突变型星形细胞瘤，WHO 4级

对于4级IDH突变型星形细胞瘤，评估手术效果的既往研究解释起来较为复杂。这是因为在WHO 2021版分类之前，具有恶性组织学特征（定义为胶质母细胞瘤）的队列中，只有少数患者有IDH突变。此外，现在即使在没有4级组织学特征的情况下，检测到CDKN2A/B纯合性缺失也被允许诊断为IDH突变型4级星形细胞瘤。以下研究可能有些提示意义：Molinaro等人对514例已知IDH突变状态的GBM患者中的36例（7.0%）IDH突变型4级星形细胞瘤患者进行了亚组分析。研究发现，增强肿瘤和非增强肿瘤的减少与生存期的改善相关。Beiko等人的回顾性研究包括了27例具有IDH突变和4级组织学的患者，该研究仅关注增强区。研究发现，更广泛的切除似乎与更好的预后相关，即使在统计上调整了肿瘤的组织学分级后，增强肿瘤的残留体积也具有预后提示意义。

IDH突变伴1p/19q联合缺失型少突胶质细胞瘤，WHO 2-3级

少突胶质细胞瘤患者预后较好，即使在没有治疗的情况下，患者在诊断后的前几年死亡的比率很低，因此需要长期跟踪和大样本队列来揭示手术的益处。对于目前已有的手术切除与预后关系的证据，将WHO 2级和3级分开讨论。对于WHO 2级少突胶质细胞瘤，在Jakola等人的挪威研究中，43名2级少突胶质细胞瘤患者的生存曲线在6年后出现分离，开始偏向地区B（偏好开放切除手术），但中位生存期未达到，而地区A的中位总生存期为16.7年。在Wijnenga和Kavouridis等人的研究中，在大约5-6年后观察到2级少突胶质细胞瘤更广泛的切除有更好生存期的趋势，但在中位随访5-6年的时候中位总生存期仍未达到。Hervey-Jumper等人对190例2级少突胶质细胞瘤进行了长达11.7年中位随访时间的研究，发现残留的非增强肿瘤体积大于4.6ml的生存期为19.9年，而更小残留体积的中位生存期更好（未达到）。在来自挪威和美国的362例少突胶质细胞瘤的大型队列中也观察到了更小肿瘤残留与更好的无进展生存期之间的关系，其界值为9.75ml。

对于WHO 3级少突胶质细胞瘤，在大型的队列研究中，可以看到更广泛切除的益处，但在小样本的中心中手术的效果不那么明显。目前正在进行的CODEL试验招募新诊断的3级少突胶质细胞瘤患者，随机分配他们接受放疗联合替莫唑胺或丙卡巴肼、洛莫司汀和长春新碱的治疗，手术切除程度是组间的平衡变量，后续可基于此前瞻性队列分析更广泛手术切除的效果。

超全切除和超出影像学定义的肿瘤边界的切除

超全切除（Supramaximal resection）的定义为：在增强型肿瘤中，除了切除增强区域外，还包括切除周围非增强区域的组织。三项大型回顾性研究分别报道了101、253 和356例IDH野生型GBM患者，这些患者接受了增强肿瘤的完全或近全的切除以及后续的化疗。这些研究显示，额外切除非增强区域的肿瘤与整体生存率的提高显著相关。另一项研究对98例无强化表现的IDH野生型GBM患者进行了研究，其中62例（63.3%）患者在组织病理学上缺乏GBM样特征，结果显示，随着残留肿瘤体积的增加，死亡风险急剧上升，支持了非增强肿瘤切除在GBM治疗中的重要性。一项前瞻性研究对30例新诊断GBM实施了术中MRI联合5-ALA的切除手术，并与75例仅使用术中MRI进行手术的历史队列进行了比较，结果发现，前者可获得更长的生存期（18.5个月 vs 14.0个月）。研究者把这一结果归因于对肿瘤浸润区进行了更广泛的切除，但并未提供肿瘤残留体积的分析。目前有四项前瞻性研究正在评估超出增强区域切除的效果（表3），但需要注意的是，只有切除类似肿瘤的非增强区域似乎能提供生存益处，而不是切除所有T2-FLAIR高信号异常区域。肿瘤密度较高的区域与代谢热区相关，这些热区在术后通过18FET-PET量化时，似乎对预后有预测价值。目前四个RANO工作小组正在联合开发MRI上区分非增强肿瘤与水肿的标准，有待前瞻性研究的评估。对于IDH突变型星形细胞瘤患者，超全切除显示出有前景的结果，而对于1p/19q缺失的少突胶质细胞瘤，超全切除的效果则存在争议。

影响手术切除结果的临床预测因素

术后神经功能缺损

技术提升虽增加了手术安全性，但切除范围的扩大若导致严重神经功能缺损，会抵消手术的益处，尤其是对于高级别胶质瘤，如GBM。GLIOMAP研究的965名功能区GBM患者中，有242名（25.1%）在术后6周出现神经功能缺损，表现为NIHSS评分增加≥1分，提示了更差的预后，尽管完全切除增强肿瘤与良好的预后明显相关。而IDH突变型肿瘤生长较慢，术后神经功能缺损对生存的影响可能较小，因为可以有更长的时间从手术中恢复后再开始后续治疗。对于低级别胶质瘤，与仅活检相比，手术即使导致一些神经功能缺损，也与更好的生存期相关。需要前瞻性地应用细致的临床评分工具，以区分对预后有影响的神经功能缺损和对预后影响较小或与之无关的神经功能缺损。

患者特征

年龄是IDH野生型胶质瘤患者的独立预后因素，对IDH突变型肿瘤影响较小。年纪越大，手术的效益越有限，因为患者的总体预后有限，而且体质较弱，限制了进一步接受非手术治疗。ANOCEF试验中，107名70岁以上的GBM患者被随机分配接受手术或活检，尽管结果显示手术不会增加并发症，但两者无显著的生存差异。但是研究没有进行肿瘤体积分析，手术的有益效果可能会因切除范围较小而被抵消。此外，该研究从九家中心选取了部分患者进行研究，历时11年，尽管其随机化被认为是可接受的，但其研究结果的普遍性可能会受到影响。除了年龄，其他如术前KPS评分、肿瘤位于功能区、种族（非西班牙裔白人预后最差）和社会经济背景也可能对患者预后产生影响。

非手术治疗

对于IDH野生型和IDH突变型高级别胶质瘤，术后放疗加化疗是标准治疗，对手术效果起到巩固作用。如果术后神经功能缺损阻碍了患者接受进一步的放疗或化疗，几乎肯定会抵消手术的益处。对于IDH突变型2级胶质瘤，可能会推迟放疗以保护认知功能。此外，3期INDIGO试验显示，IDH抑制剂vorasidenib可能会增强切除的效果并延迟疾病进展。

RANO算法：综合评估手术切除效果

为了准确评估手术切除对肿瘤的治疗效果（与活检相比），RANO算法权衡了切除范围和神经功能，以综合评估手术切除的效果（图2）。严重的神经功能缺损会降低患者的生存期，而中度缺损如果在数月内改善，尽管可能延迟非手术治疗，但对生存的影响可能较小，这取决于肿瘤的分子特征。临床风险因素，包括年龄、基线功能状态和肿瘤位置，可能会影响更广泛切除的潜在益处。

图2：评估手术切除效果的RANO算法。基于WHO 2021版肿瘤分类、切除范围和神经功能，估计手术切除随着时间变化对生存结局的影响。神经功能缺损按照程度分为轻微的（几周内短暂的，不会延误药物治疗）或中度的（几个月内部分短暂的，可能会延误药物治疗的）。括号（）表示只有很少证据支持其潜在影响。IDH，异柠檬酸脱氢酶；RANO，神经肿瘤学反应评估。随着IDH突变型肿瘤的WHO分级升高，手术切除对生存预后的影响逐渐转向IDH野生型GBM。

对于IDH野生型4级GBM，广泛切除的生存获益在数周至数月内就会显现出来，但确诊后存活超过5年的患者（长期存活者）并不多见。与活检相比，更广泛的手术切除可使中位生存期延长数月至一年，这是因为仅采用活检的患者，本身肿瘤无法切除或有合并症，往往预后较差。即使是中等程度的神经功能缺损，也可导致患者在术后6周内无法接受放化疗，这种情况几乎肯定会使手术切除的治疗效果转为负面，因为在数月内肿瘤难免会出现进展。

对于IDH突变型2级星形细胞瘤，广泛切除的生存获益在术后3-7年显现出来。与初治为活检的患者相比，广泛切除的患者的生存期可延长10年。研究发现，对于IDH突变型2级星形细胞瘤，在完全切除术后的头10年中，几乎没有病情进展。虽然术后中度神经功能缺损可能会通过延迟放疗或化疗来影响PFS，但由于非手术治疗对其不如IDH野生型胶质瘤那么重要，猜想术后中度神经功能缺损对总生存期的影响可能较小。但是，随着IDH突变型星形细胞瘤的WHO分级越高，根据术后放疗的紧迫性，优先考虑的问题就会转向避免出现新的神经功能障碍。

对于IDH突变伴1p/19q共缺失的2级少突胶质细胞瘤，广泛切除的生存获益预计在术后6年以上显现出来。手术切除相比活检在术后10年以上可能会出现数年的生存期差异，但由于自然病程较长，死亡率较低，因此还无法准确量化。考虑到现有药物治疗的效果和大多数患者较长的自然病程，新的中度神经功能缺损可能会抵消手术的效果，至少对切除范围小的患者是这样。对于3级少突胶质细胞瘤，手术的优先级会有所改变，应避免出现新的神经功能障碍，因为术后需要进行放疗。但鉴于肿瘤生长缓慢的生物学特性，患者仍有可能获得较长的康复时间。

神经肿瘤精准手术的时代正在到来

RANO手术切除分类可以指导临床试验划分切除程度，以减少研究组之间的不平衡。此外，前瞻性试验中的生存分析应根据切除范围对患者进行分层。RANO算法可以帮助选择最有可能从广泛切除中受益的个体，对于某些患者，可能需要优先考虑切除范围而非短暂的功能缺损。还有助于选择更适合活检的患者群体，如老年患者或预期寿命有限的患者。

在肿瘤治疗反应评估方面，RANO 2.0提供了一套统一的评估标准，适用于新诊断和复发的IDH野生型和突变型胶质瘤，以及各种治疗模式。

在肿瘤组织分析技术方面，术中实时分子病理诊断、甲基化谱和无标记光学成像的神经网络分析、高光谱成像技术，这些方法可能最终允许术中基于肿瘤组织分析的肿瘤范围制定。

此外，在切除肿瘤前通过立体定向活检获取肿瘤组织进行分析，这将在手术中引入更先进的治疗理念，如机会窗或0期试验，从而最大化通过手术切除所能获得的信息。

参考文献：

Karschnia P, Gerritsen JKW, Teske N, Cahill DP, Jakola AS, van den Bent M, Weller M, Schnell O, Vik-Mo EO, Thon N, Vincent AJPE, Kim MM, Reifenberger G, Chang SM, Hervey-Jumper SL, Berger MS, Tonn JC. The oncological role of resection in newly diagnosed diffuse adult-type glioma defined by the WHO 2021 classification: a Review by the RANO resect group. Lancet Oncol. 2024 Sep;25(9):e404-e419. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00130-X. PMID: 39214112. 

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