PCV联合放疗方案显著延长IDH突变 1p/19q共缺失的3级少突胶质瘤生存期 或优于替莫唑胺联合放疗方案-协和神经肿瘤专栏

文章标题：甲基苄肼、洛莫司汀和长春新碱联合方案或替莫唑胺联合放射作为一线治疗IDH突变型1p/19q共缺失的3级少突胶质细胞瘤的生存结果

【编者按】

IDH突变、1p/19q共缺失的3级少突胶质瘤（O3^IDHmt/Codel）是一种侵袭性胶质瘤，具有较长生存期，但最佳治疗方案仍存在争议。当前推荐的治疗为放疗联合烷基化化疗药物包括甲基苄肼、洛莫司汀和长春新碱（PCV）或替莫唑胺（TMZ）方案，但两者的优劣性尚无明确定论。PCV方案因其显著的毒性在某些情况下被TMZ替代。本研究对比了PCV与TMZ两种化疗联合放疗方案在O3^IDHmt/Codel患者中的疗效，以期为优化治疗方案提供数据支持。

该研究2024年10月发表于Journal of Clinical Oncology。研究纳入了305名来自法国POLA队列的新诊断O3^IDHmt/Codel患者，分为接受PCV联合放疗（PCV/RT）的207人和接受TMZ联合放疗（TMZ/RT）的98人。研究采用Kaplan-Meier方法和多变量Cox回归模型进行生存分析。

研究结果表明，PCV/RT方案的中位总生存期（OS）尚未达到，而TMZ/RT为140个月；在总生存期（OS）、5年和10年生存率均显示PCV/RT优于TMZ/RT。同时，PCV/RT的无进展生存期（PFS）在5年和10年时也显著优于TMZ/RT。尽管PCV方案毒性更大，约36%的患者无法完成治疗，但其在生存期上的优势依然明显。

该研究提示，PCV/RT可能是O3^IDHmt/Codel患者的一种更优选择，尤其是在注重生存延长的治疗策略中。然而，PCV的较高毒性可能限制其在部分患者中的适用性，因此对于体弱或耐受性差的患者，TMZ/RT仍是合理的选择。研究建议未来开展前瞻性随机试验进一步验证PCV的疗效。本研究的数据为临床医生在选择治疗方案时提供了重要参考，具有一定的临床实用价值。

论文背景

IDH突变伴1p/19q 编码缺失的3级少突胶质细胞瘤(O3^IDHmt/Codel)是一种罕见的浸润性胶质瘤亚型。在WHO CNS肿瘤分类第5版(WHO, 2021)中，该亚型的分子定义是同时存在IDH1/2突变和 1p和19q染色体臂的编码缺失 (1p/19q 编码缺失)。IDHmt/Codel患者的治疗包括最大限度的安全切除，然后进行放射治疗 (RT) 和烷化剂化疗。已有研究显示，相比于单独放疗，烷化剂化疗联合放疗可以显著延长PFS和OS。目前常用的烷化剂有PCV方案和TMZ方案。由于PCV的3-4级不良事件发生率较高，目前一些团队正在转向支持替莫唑胺作为一线的化疗药物。但目前尚无研究直接对比PCV/RT与TMZ/RT的疗效。

方法学

该研究为法国前瞻性队列Priseenchargedes Oligodendrogliomes Anaplasiques（POLA）的部分患者。POLA包含了从2008年9月至2022年11月经病理及分子诊断为O3^IDHmt/Codel的患者。而该实验仅纳入其中接受手术及术后辅助放化疗的新诊断成年患者，并且排除了正在接受其他临床试验的患者。患者根据临床医师及患者偏好使用PCV/RT或TMZ/RT。

该实验主要终点是从初次手术切除到无论原因如何死亡的OS。如果患者未发生死亡，则在最后一次随访中将其纳入审查。次要终点是根据神经肿瘤学标准中的反应评估定义的PFS。

结果

共有305名患者入组，其中98名（32.1%）患者接受TMZ/RT，207名(67.9%) 患者接受了PCV/RT。PCV/RT组从手术到开始RT的中位间隔为2.56个月，手术到开始化疗的中位间隔为4.6个月。TMZ/RT组从手术到开始RT的中位间隔为 1.61个月，手术到开始化疗的中位间隔为1.61个月。患者中位年龄为49.5岁；性别、手术类型、是否存在脑MRI对比增强以及CDKN2A纯合缺失状态在治疗组之间没有显著差异。然而，两组之间的 ECOG 体能状态分布存在显著差异（P = 0.033）。

整个队列从手术开始的中位随访时间为78.4个月（IQR，44.3-102.7），PCV/RT 组为77.6个月，TMZ/RT 组为86.3个月。总共有111名患者（36.4%）出现复发，64名患者（20.9%）死亡。整个队列的5年和10年OS分别为84%，（95% CI，80至89）和69%（95%CI，61至77）（图1A）而5年和10年PFS分别为67%（95% CI，62至73）和55%（95%CI，48至63）（图1B）。生存分析显示，与 TMZ/RT 相比，PCV/RT的OS有所改善（P=0.0033），5年OS为89%（95%CI，85至94），而TMZ/RT的5年OS为75%，（95%CI，66至84）。PCV/RT方案10年 OS为72%（95% CI，61至85）；TMZ/RT方案10年OS为60%（95%CI，49至73）。PCV/RT的中位 OS未达到（[NR]；95% CI，NR至NR），而TMZ/RT的中位OS为140个月（95%CI，110至NR）（图1C）。同样，与TMZ/RT相比，PCV/RT与PFS 改善相关（P<0.0001），5年PFS为75%（95% CI，69至82），TMZ/RT方案为51%，95%CI，42至62），10 年PFS为67%（95%CI，60至75）；TMZ/RT方案为35%（95%CI，25至48）。PCV/RT 未达到中位PFS（95%CI，NR至NR），而TMZ/RT为60个月（95% CI，36至110）（图1D）。

图1.接受放化疗治疗的O3IDHmt/Codel患者（整个队列(A、B)和治疗组(C、D)）的 OS和PFS的生存曲线。

在调整了年龄、性别、手术类型、ECOG体能状态和CDKN2A纯合缺失状态的259名患者的Cox回归分析中；PCV/RT与OS改善（aHR 0.53；95%CI，0.30至 0.92，P=0 .025）和PFS改善（aHR 0.38；95%CI，0.25至0.58，P<0.001）独立相关。年龄、男性与较差的OS独立相关（年龄：aHR，1.63/十年，95%CI，1.28 至2.12；男性：aHR，2.00，95%CI，1.07至3.73），而年龄和ECOG体能状态1（PS1）与较差的PFS相关（年龄：aHR，1.26/十年，95%CI，1.05至1.51；PS1：aHR，1.62，95%CI，1.02至2.59）（图2）。单变量分析中，CDKN2A纯合缺失与较差的OS和PFS趋势相关，尽管这在多变量模型中没有得到证实。

图2.完整病例中调整 Cox 回归模型的森林图。该模型针对森林图中包含的所有变量进行了调整。

进一步亚组分析显示，PCV/RT明显优于Stupp方案（OS：P = 0.032和PFS：P<0.001）和TMZ/RT辅助/同步放化疗方案（OS：P=0.003和PFS：P<0.001）。同样，在RT之前或之后接受PCV方案的患者在OS和PFS均明显由于TMZ/RT（OS P<0.001和PFS P<0.001），而RT前后是有PCV之间及TMZ的使用时机对OS和PFS没有显著影响（图3）。同时，无论病例是否记录了完整临床数据、RT剂量、患者年龄均未显示出明显差异。

图3.不同治疗方案的亚组生存分析。（A，B）仅分PCV/RT组；（C，D）仅分TMZ/RT组；（E，F）对PCV/RT组和TMZ/RT组进行分层。

小结

该研究证明，对于新诊断的O3^IDHmt/Codel患者，与TMZ/RT相比，PCV/RT作为一线治疗具有更好的OS和PFS。尽管这些结果支持使用PCV/RT而不是TMZ/RT，但PCV的安全性仍然是一个挑战。以往研究显示，38% 的患者由于血液学 (33%) 或非血液学 (5%) 毒性无法完成 PCV 方案，而在该研究中，约36%的患者无法完成治疗。相反，TMZ的安全性更佳，仅15%的患者出现3级或4级血液学不良事件。同时，PCV报告的放射学反应比TMZ更频繁、持久。因此，考虑到耐受性，仍有理由支持TMZ/RT，特别是对于虚弱的患者或不适用于复杂的给药方案的患者。在获得进一步实验数据之前，O3^IDHmt/Codel患者的治疗很可能仍根据效益/风险平衡和患者偏好进行个性化。

文献编译 | RANO切除组综述手术切除在新诊断成人型弥漫性胶质瘤治疗中的作用 - 协和神经肿瘤周刊

肿瘤微环境调节剂 VT1021的I期临床试验中治疗脑胶质瘤的疗效 - 协和神经肿瘤周刊

一种放射性药物联合放疗治疗胶质母细胞瘤的I期研究结果 - 协和神经肿瘤周刊

突破性II期临床试验 树突状细胞疫苗与TLR激动剂联合增强胶质瘤免疫治疗效果-协和神经肿瘤周刊

文献编译 | 砷剂联合放疗延长脑胶质瘤患者生存期  且无需使用替莫唑胺

文献编译 |  基于L-RNA适体的CXCL12抑制联合放疗治疗新诊断胶质母细胞瘤：I/II期GLORIA试验的剂量递增

文献编译 | 伊匹单抗与纳武单抗联合治疗脑胶质瘤I期临床试验结果公布

文献编译 | 索拉非尼、丙戊酸和西地那非治疗复发性高级别胶质瘤的2期研究 - 协和神经肿瘤周刊

文献编译| 抗PD-1治疗失败的复制修复缺陷型胶质瘤患者  接受免疫联合治疗仍可能改善预后 - 协和神经肿瘤周刊

协和神经肿瘤周刊汇总（总82期）