临床试验招募 | 脑室内注射WL276 CAR-T治疗脑胶质瘤-解放军总医院第一医学中心

学术 2024-10-25 12:14 福建

临床试验招募

神外前沿

神外前沿讯，近日，由西湖大学自主开发，由中国人民解放军总医院第一医学中心神经外科医学部程岗副主任医师牵头的一项《评估 WL276 CAR-T 细胞治疗 CD276 阳性复发或进展性脑胶质母细胞瘤患者的安全性和有效性的临床研究》，已获得中国人民解放军总医院伦理委员会的批准，计划在中国人民解放军总医院第一医学中心开展。

CAR-T作用机制

嵌合抗原受体（CAR）修饰 T 细胞（CAR-T）技术是一种革命性的治疗恶性肿瘤方法，被认为是近年来肿瘤治疗领域的重大突破。该技术是将识别肿瘤相关抗原的单链抗体和 T 细胞的激活结构域结合为一体，即将抗体对肿瘤抗原的高亲和性与 T 淋巴细胞的杀伤功能相结合，使其具有特异性识别并杀伤肿瘤细胞的能力。CAR-T 细胞治疗作为肿瘤免疫治疗新兴手段之一，在 B 细胞系血液系统肿瘤中已经被证实有显著疗效。

胶质母细胞瘤（GBM）是恶性度最高的颅内原发性恶性肿瘤，经过手术、放化疗等综合治疗方法，患者平均生存期也仅有16个月左右， CAR-T有望成为一种新的治疗方法。但是，由于血脑屏障的影响，只能通过 Ommaya 囊脑室内或瘤腔内注射CAR-T 细胞，才能达到对 GBM 的治疗效果。这种方式不仅可以直接将CAR-T 细胞运输到肿瘤组织，而且能减少外周给药可能导致的不良反应。然而，由于GBM肿瘤免疫抑制的肿瘤微环境影响，CAR-T 细胞过早出现功能紊乱、耗竭等现象，难以在肿瘤内维持杀伤，致使现阶段的靶向GBM肿瘤CAR-T 细胞治疗效果仍然十分有限。

CD276 是 B7 蛋白家族的成员，是癌症进展的关键因素。这种免疫检查点分子在肿瘤细胞和肿瘤微环境中的免疫细胞中选择性表达。除了其免疫检查点功能外，CD276 还与肿瘤细胞增殖、转移和治疗耐药性有关。此外，正常组织和肿瘤组织之间蛋白质表达水平的巨大差异表明，以药物靶向 CD276 将导致癌症特异性毒性，最大限度地减少对健康细胞的伤害。这些证据使 CD276 成为癌症治疗的一个有希望的靶点。

WL276临床前数据

由于在本申请的临床研究中，WL276 CAR-T 通过 Ommaya 囊局部注射至脑部，CAR-T 主要分布在脑部发挥作用，很难通过血脑屏障进入全身其它组织，因此我们应该重点关注 CD276 在脑部的表达情况。我们从 Human Protein Atlas 数据库中检索到 CD276 在各正常组织中的蛋白表达水平，如图 1a 所示，发现 CD276 在正常大脑组织中的表达水平远远低于其它组织。进一步地，对正常大脑皮层组织进行 CD276 的免疫组化检测，发现 CD276 在大脑皮层中无表达（图 1b）。因此，局部注射 WL276 CAR-T 不会对正常组织产生on-target-off-tumor 的副作用。

Human Protein Atlas 蛋白表达数据显示 CD276 在正常大脑组织中低表达。a，不同正常组织的 CD276 蛋白表达丰度。b，正常大脑组织 CD276 抗体染色结果

参加方式

WL276 试验主要入选标准

1.复发或进展性的胶质母细胞瘤患者；

2. 年龄≥18 岁

3. 可提供2年内满足要求的肿瘤样本（石蜡块或数量满足本研究所规定检测要求的未染色切片）

4. Karnofsky（KPS）功能状态评分≥60分

5. 血常规：血红蛋白(Hb)≥90g/L、中性粒细胞(ANC) ≥1.5×10^9/L、血小板(PLT)≥70×10^9/L、淋巴细胞绝对值≥0.5×10^9/L

6. 自愿参加临床研究，认真配合医生完成各项检查和相关资料的填写

咨询或参加本试验，请联系：

联系人：贺老师

电话：13161139890

地址：解放军总医院第一医学中心（301医院）门诊大楼7层神经外科诊室（周一、周二下午）

主要研究者简介

程岗，神经外科医学部神经肿瘤外科副主任医师、硕士生导师。副主任医师，医学博士，硕士生导师，现任中国医疗保健国际交流促进会神经损伤学分会秘书长、中国神经科学学会神经损伤与修复分会委员、北京医学会神经外科学分会颅脑创伤学组副组长兼秘书长，《brain science advances》通讯编委、《医学参考报神经肿瘤专刊》、《中华神经外科疾病研究杂志》等多家杂志编委。长期从事脑恶性肿瘤发生机制及临床应用研究。承担全军重大专项子课题2项，全军重点专项子课题2项，全军医学科技青年培育项目、海军总医院创新培育基金各1项，总研究经费500余万元。作为主要参与者参与国家、军队及北京市课题12项。获国家科技进步二等奖1项、军事科学技术进步一等奖1项、中华医学科技一等奖1项、公共安全科技进步一等奖1项，获发明专利1项，实用新型专利5项，参编专著6部。第一或通讯作者发表学术论文27篇，其中SCI论文12篇。

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