替莫唑胺联合维利帕尼治疗 MGMT 甲基化胶质母细胞瘤患者的临床试验结果 - 协和神经肿瘤专栏

文章标题：替莫唑胺联合维利帕尼(Veliparib)对 MGMT 甲基化胶质母细胞瘤患者的疗效：一项随机临床试验

背景

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的原发恶性脑肿瘤，预后不佳。标准治疗包括手术和放疗，同时使用替莫唑胺（temozolomide），然后进行辅助替莫唑胺治疗和肿瘤电场治疗（TTF）。对替莫唑胺的敏感性是由于未修复的DNA 烷基化引发了复制崩溃。碱基切除修复（BER）和 O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（MGMT）是消除替莫唑胺诱导的烷基化的主要机制。在MGMT 高甲基化肿瘤中，持续的O6-甲基鸟嘌呤与胸苷的错配导致错配修复和复制叉崩溃的循环，由此产生的DNA 断裂通过同源重组进行修复，而这些病变的修复失败会导致细胞毒性效应。即使是MGMT 高甲基化的GBM 患者，耐药性的出现也会导致不可避免的肿瘤进展和死亡。

多腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARPI）调节多种DNA 修复途径，因此有充分理由评估PARP1 抑制剂作为化疗增敏剂的潜力。PARP抑制剂单药治疗可显著提高存在同源重组缺陷的卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌患者的生存率。这种合成致死效应源于同源重组的遗传缺陷，以及药物诱导的PARPI 在DNA 上的捕获和对BER 和同源重组的抑制，从而导致复制崩溃。鉴于BER 和同源重组对于从替莫唑胺诱导的损伤中恢复的重要性，对27 例GBM 患者衍生异种移植物（PDXs）进行了替莫唑胺联合PARP 抑制剂Veliparib的临床前试验。这些数据支持了将MGMT 高甲基化作为纳入这项2-3 期双盲临床试验的标准，该试验检验了一个假设，即Veliparib可增强替莫唑胺对新诊断GBM 患者的辅助疗效。

方法

在2014年12月15日至2016年10月21日（2期），以及2017年11月8日至2018年5月18日（3期），这项随机、双盲、2/3期临床试验比较了Veliparib或安慰剂联合辅助替莫唑胺在放化疗完成后的疗效。符合所有标准的MGMT 启动子高甲基化的胶质母细胞瘤患者被纳入研究。随机分组按年龄（70岁vs >70岁）、东部肿瘤合作组（ECOG）工作状态（0或1 vs 2）、切除程度（全切除vs次全切除或活检）和计划使用TTF（是vs否）进行分层。患者以1:1的比例随机分为Veliparib +替莫唑胺组和安慰剂+替莫唑胺组。2期的主要终点是无进展生存期（PFS），3期的主要终点是总生存期（OS）。

纳入标准：

符合以下附加纳入标准的18岁及以上的患者可参与研究：(1) MGMT高甲基化GBM且无1p/19q共缺失，(2)完成同期替莫唑胺治疗(75 mg/m2/日)和放疗(59.4-60.0 Gy)并恢复正常，(3)血小板最低值为75000/mm3或更高，(4)ECOG体能状态评分为2或更低，(5)有足够的器官功能和癫痫控制。由梅奥诊所(C.G.)根据世界卫生组织(WHO)2007年分类进行病理学审查，对组织切片进行组织学分析。

治疗和随访

替莫唑胺（150-200 mg/m2，口服，第 1-5 天，每 28 天一次）与安慰剂或Veliparib（40 mg，口服，每天两次，第 1-7 天）联合治疗 6 个周期。允许延长替莫唑胺单药治疗6个周期。该方案于2016年8月15日修订，允许使用TTF。在基线和每个周期均进行了病史和体格检查、生命体征、疲劳/面色苍白评估、全血细胞计数和生化检查。治疗时使用标准化的磁共振成像序列，在治疗后持续随访5年使用对比增强磁共振成像。

统计分析

2期的主要终点是PFS，定义为从随机分组到首次疾病进展/复发或死亡的时间，在最后一次疾病评估时，没有记录疾病进展的患者被删除。3期试验的主要终点是从随机化时间到死亡的OS，在最后一次随访时，不知道是否死亡的患者被删除。2期需要 293 例患者的样本量，以 90% 的效能检测 0.67 的风险比 (HR)，采用单边对数秩检验，显著性水平为 0.20。3期分析包括2期累积的患者，预计样本量为400人，以获得最后3期分析所需的302人死亡病例，采用单边对数秩检验（显著性水平为 0.05），90% 的效能可检测到 0.71 的 HR 值。3期分析是一项再随机化试验，其中根据试验中使用的动态分配程序随机分配患者，进行了50,000次模拟。采用分层log-rank检验进行二次分析，比较各组间的PFS和OS。采用分层Cox比例风险模型估计治疗效果的HR。

结果

患者

1364例患者进行了中心病理检查，1292例样本进行了MGMT甲基化检测。在确诊的GBM中，61%为MGMT高甲基化，符合条件的57%被随机分配治疗：322例患者（72.0%）被纳入2期，另外125例患者（28.0%）被纳入3期。意向治疗（ITT）人群共有447名患者（图1）。患者的年龄中位数（范围）为60岁（20-85岁）；美洲印第安人或阿拉斯加原住民1人（0.2%），亚洲人8人（1.8%），黑人或非裔美国人17人（3.8%），西班牙裔16人（3.6%），白人396人（88.6%）；女性190例（42.5%），男性257例（57.5%）。治疗组在基线变量方面非常均衡（表1）。

图1. 患者入组的CONSORT图

表1. 患者人口统计学和临床基线特征

治疗

共有430名随机患者（96.2%）接受了至少一剂研究药物，其中 278 名患者（62.2%）按照方案完成了治疗（附录4中的表1）。疾病进展是停止研究干预的最常见原因：安慰剂组和Veliparib组分别有41名（19.7%）和51名（22.9%）患者。其次最常见的终止治疗原因是不良反应，分别有 7 例（3.4%）和 12 例（5.4%）患者出现不良反应。2233例患者中有62例（26.6%）在入组时声明有意使用TTF，最终安慰剂组和维利帕尼组分别有35例（29.7%）和36例（31.3%）患者使用了TTF。在安慰剂组和Veliparib组的144名患者中，分别有25名（17.4%）和18名（13.4%）患者使用替莫唑胺治疗超过了6个周期。截至2019年3月29日，所有患者均已完成研究治疗。

总生存期

生存期分析基于 ITT 群体。最终分析时（2023年4月21日），中位随访时间为73.6个月（95% CI，71.6-78.9）。共有 367 例死亡，安慰剂组和 Veliparib 组分别有 182 例和 185 例。安慰剂组的中位OS为24.8个月（90% CI，22.6-27.7），Veliparib组为28.1个月（90% CI，24.3-33.3）（图2A）。两组间的 OS 差异无统计学意义。包含随机分层变量的多变量分析得出的调整HR为0.93（90% CI，0.78-1.12）。随访24至48个月期间，维利帕尼治疗组的生存率呈上升趋势；第1至5年OS率的Kaplan-Meier估计值显示，3年时的差异最大：安慰剂为29.0%，维利帕尼为36.8%（附录4中的表2）。使用改良的ITT组进行敏感性分析，该组仅包括接受至少1剂方案治疗的患者（安慰剂组n = 213， Veliparib组n = 217），得出了类似的结果，两组之间OS无显著差异。

图2. 生存估计

次要终点分析

PFS 和客观缓解率是 3 期试验的次要终点。PFS无明显差异（图2B；HR，1.07；95% CI，0.88-1.30）。安慰剂组或Veliparib组分别为118例患者中有34例（28.8%）和119例患者中有37例（31.1%）观察到客观缓解，比例没有明显差异。Veliparib组有33名患者（14.8%）和安慰剂组有47名患者（20.1%）出现假性进展（Fisher精确P = 0.11）。二次分析未发现年龄、ECOG表现状态、切除范围和TTF使用情况等分层变量在OS方面存在统计学意义上的显著差异（图3），但70岁及70岁以上患者接受Veliparib+替莫唑胺治疗后的生存率有增加趋势。

图3. 分层变量：年龄、东部肿瘤合作组表现状态（PS）、切除程度、肿瘤电场治疗（TTF）

不良事件

Veliparib治疗与较高的血液学AE发生率相关：在安慰剂组和Veliparib组中，213例患者中有50例（23.5%）和217例患者中分别有108例（49.8%）发生3级或4级血液学AE（表2）。与安慰剂组（213例中有59例[27.7%]）相比，Veliparib组的非血液学3级或更高AE（271例中有49例[22.6%]）略低。在安慰剂组中观察到2例5级不良事件，在Veliparib组中观察到4例5级不良事件(表2；只有1例5级AE（血栓栓塞事件）发生在Veliparib组被认为至少可能与治疗有关。总体而言，替莫唑胺和Veliparib联合使用耐受性良好。

表2. 3级或以上发生在5%以上患者的不良事件和所有5级不良事件

结论

该试验发现，在替莫唑胺辅助治疗中加入 Veliparib 并未显著延长新诊断的 MGMT 高甲基化胶质母细胞瘤患者的 OS。这项随机临床试验的结果突显了开发更精确的预测性生物标志物的重要性，以确定哪些患者具有最大的替莫唑胺致敏潜力。利用这种先验定义的纳入生物标志物和 2/3 期试验设计，该研究有可能为 PARP1 选择性或其他新型化疗策略在新诊断的 GBM 中的高效临床评估策略提供一个路线图。

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