吸入性糖皮质激素(ICS)临床怎么用,掌握这 3 点就行了!

学术   2024-10-27 20:01   浙江  

糖皮质激素(GC)的药理作用及临床适应症广泛,因其强大的抗炎、平喘作用,在呼吸科常被用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘等疾病治疗。GC 可缓解患者的临床症状、改善肺功能,提高生活质量。


由于吸入性糖皮质激素(ICS)给药方便、起效快,发生药品不良反应(ADR)的风险低于静脉或口服制剂,已成为呼吸科重要治疗药物之一。布地奈德、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松等是常用的 ICS,不同 ICS 有何特点?如何合理使用 ICS?下文为您逐一解答。 



常见 ICS 的药代动力学特点


ICS 是治疗 COPD、哮喘的主要药物。20 世纪 70 年代初,二丙酸倍氯米松是首个用于临床的 ICS。随着药物研发技术的进步,新型 ICS 不断被开发并用于临床。目前,市场在售 ICS 种类丰富,包括气雾剂、粉雾剂、吸入用混悬液等多种剂型。

不同药品、不同剂型的 ICS,其药代动力学存在差异。例如丙酸氟替卡松对糖皮质激素受体亲和力高于布地奈德,在组织中分布比布地奈德更广;且丙酸氟替卡松在呼吸道维持药效时间较布地奈德更久。如表 1 所示。

表 1   常见 ICS 制剂 [1]
注:MDI :定量吸入器   DPI:干粉吸入器

ICS 的临床应用


❖ COPD

COPD 是全球第三大死亡原因,2019 年因 COPD 死亡人数达 323 万。气道异常(如气管炎、细支气管炎)和/或肺气肿是 COPD 病因之一。虽然 ICS 可减轻 COPD 患者的气道炎症,但单用 ICS 无法减缓一秒用力呼气容积(FEV1)下降速率,故 ICS 常需联合 β2 受体激动剂、抗胆碱能药物、茶碱等药物以治疗 COPD。

中度至极重度 COPD 患者使用 ICS + 长效 β2 受体激动剂(LABA),与单用 ICS 或 LABA 相比,ICS + LABA 更明显地改善其肺功能、降低急性加重风险 [2];可能与 LABA 提高 COPD 对 ICS 的敏感性有关。

血嗜酸性粒细胞计数与 COPD 患者气道内炎症呈正相关,血嗜酸性粒细胞计数较高者,对 ICS 的临床反应较好。为此,血嗜酸性粒细胞计数对 COPD 患者使用 ICS 与否具有参考价值;见表 2。

表 2   将 ICS 联合长效支气管扩张剂时需考虑的因素 [3]

当 COPD 患者在 14 d 内发生呼吸困难和/或咳嗽、咳痰加重,可伴有呼吸急促、心动过速等症状,通常因呼吸道感染或气道损伤所致的恶化事件定义为 COPD 急性加重(即 AECOPD)。

ICS 可改善 AECOPD 患者氧合和 FEV1、缩短住院时间。为此,COPD 全球倡议(GOLD)指南推荐 AECOPD 患者使用泼尼松 40 mg/d,5 d 疗程(或其他等效激素,见表 3);而国内建议给予 AECOPD 患者 5~7d 的泼尼松(30~40 mg/d)。

表 3  GC 的剂量换算

AECOPD 患者使用 ICS 或全身用激素(静脉或口服)均可获益,且雾化布地奈德 8 mg 与静脉给予 40 mg 泼尼松龙的临床疗效相似。

❖ 哮喘

哮喘是一种慢性气道炎症性疾病,ICS 是治疗哮喘的基础!哮喘全球防治倡议(GINA)建议儿童及成年初诊哮喘患者均应接受含 ICS 的药物治疗,以获得最佳疗效;不推荐单用短效 β2 受体激动剂(SABA)。对于轻度哮喘,与单用 SABA 相比,按需使用低剂量的 ICS/福莫特罗使急性发作或住院风险下降 2/3。

对于轻度哮喘,推荐使用低剂量 ICS 或按需给予低剂量 ICS/福莫特罗,以降低急性发作风险 [4]。临床可根据哮喘患者对初始用药的治疗反应、症状控制水平、急性发作次数等进行评估,开展「阶梯式治疗(分为 1~5 级)」;其中调整 ICS 用量 ± 长效 M 受体拮抗剂(LAMA)或白三烯受体拮抗剂(LTRA)是「阶梯式治疗」的主要手段。

大多数哮喘患者使用低剂量 ICS 可获益,但 ICS 的临床疗效因患者而异。若使用低剂量 ICS(联合或不联合 LABA)的哮喘患者,其喘息、气急等症状未得到控制或持续恶化,可能需要中剂量 ICS 进行治疗。极少数患者需要高剂量 ICS(联合或不联合 LABA),由于长期使用高剂量 ICS 可增加发生局部、全身 ADR 的风险,用药前应权衡利弊。

对于儿童哮喘,若患儿症状控制良好,可在维持用药方案后 2~3 月逐步减少用药并确定最低有效治疗用药;但不可完全停用 ICS。

根据哮喘患者年龄、选用药品的差异,现将常用 ICS 的日剂量统计在见表 4-表 6。

表 4  ≥ 12 岁青少年及成人每日 ICS 用量(单用或联合 LABA)[4]
注:pMDI:定量气雾吸入剂  HFA:氢氟烷烃抛射剂

表 5  6-11 岁儿童每日 ICS 用量(单用或联合 LABA)[4]


表 6  ≤ 5 岁儿童使用 ICS 的「低」日剂量 [4]


❖ 咳嗽


按咳嗽病程的不同,可分为急性(< 3 周)、亚急性(3~8 周)、慢性咳嗽(> 8 周)。咳嗽变异性哮喘(CVA)、嗜酸粒细胞性支气管炎(EB)、变应性咳嗽(AC)、上气道咳嗽综合征(UACS)/鼻后滴漏综合征(PNDS)是慢性咳嗽的常见病因,因 CVA、EB、AC 对 ICS 的临床反应较好,故又称为激素敏感性咳嗽。


对于 CVA,可单用 ICS 或 ICS 联合 LABA,疗程一般超过 8 周 [5];部分 CVA 患者可能需要长疗程或间歇用药。当 CVA 患者气道炎性重或者对 ICS 治疗反应不佳时,可口服泼尼松(10~20 mg/d,3~5 d)或使用超细颗粒的 ICS 制剂。


EB 患者首选 ICS 治疗 8 周以上 [5],初始治疗可联用泼尼松 10~20 mg/d,3~5 d。

AC 患者可使用 ICS 和/或口服抗组胺药物治疗 4 周以上,初始治疗时可口服泼尼松(10~20 mg/d,3~5 d)。


因变应性鼻炎所致的 UACS/PNDS,可使用鼻用糖皮质激素(糠酸莫米松、丙酸氟替卡松和布地奈德鼻喷剂)缓解症状。对于慢性鼻窦炎所致的 UACS/PNDS,推荐患者使用鼻用糖皮质激素,疗程 3 个月以上。



使用 ICS 的注意事项


 ICS 相关 ADR


ICS 可改变用药者呼吸道微生物群,可致口腔念珠菌病、声音嘶哑、肺炎等局部 ADR [6]。低-中剂量的 ICS 很少引发全身 ADR,但需使用高剂量 ICS 者,则可能导致全身 ADR。


一项针对学龄儿童的研究发现,ICS 对儿童生长速度的影响呈剂量依赖性;使用高剂量 ICS 组比低剂量 ICS 组生长更缓慢,组间差异 0.2 cm/年 [7]。高剂量 ICS 除减缓儿童生长外,还能诱发青光眼、白内障、老年骨质疏松症、下丘脑-垂体肾上腺(HPA)轴抑制、库欣综合征等全身反应。


❖ 为提高患者用药安全,如何减少 ICS 相关 ADR?


1. 患者在使用 ICS 后进行口腔及面部清洁,可减少口腔念珠菌病等局部 ADR 的发生。


2. 若选择 ICS + LABA 治疗 COPD,使用布地奈德福莫特罗较沙美特罗氟替卡松更安全。一项综述 [8]比较了布地奈德福莫特罗、沙美特罗氟替卡松对 COPD 的疗效和安全性。发现两药的临床疗效相似,但用药安全性(主要是肺炎的发生率)存在差异。沙美特罗氟替卡松组发生肺炎的风险比布地奈德福莫特罗组更高,且肺炎发生率与氟替卡松用量呈正比;可能因氟替卡松在气道滞留时间更长(平均滞留时间:氟替卡松 12.8 h VS 布地奈德 4.41 h),以及抑制 1 型先天免疫有关。


3. 避免联合 2 种或以上的 ICS 用于 COPD 的治疗,不同 ICS 进行联用将明显增加 COPD 患者的肺炎患病率和死亡率。建议使用 ICS 的 COPD 患者接种肺炎链球菌或流感疫苗,有助于降低肺炎的发生率。

4. 高剂量 ICS 可致全身 ADR,临床需根据患者临床症状、肺功能、疾病加重次数等综合考虑,确定 ICS 的合理剂量;若非疾病控制所需,不轻易使用高剂量 ICS。

5.  对于使用高剂量的老年哮喘或重度 COPD 患者,应监测 HPA 轴相关激素水平、进行眼底和骨密度检查。通常可根据 24 h 血清 GC 曲线下面积、低剂量促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激试验等评估 HPA 轴抑制情况 [9];推荐给予老年患者维生素 D 和钙剂以降低骨质疏松的发生率。

6. 在使用高剂量 ICS 的儿童群体中,应定期测量儿童生长曲线,必要时进行医学干预。

7.  因 ICS 依赖细胞色素 P450 3A4 同工酶(CYP3A4)进行代谢,为减少药物间相互作用,应避免 ICS 与 CYP3A4 的强效抑制剂(如伊曲康唑、利托那韦等)联用 [9]



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参考文献

[1] Raissy HH, Kelly HW, Harkins M, Szefler SJ. Inhaled corticosteroids in lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 2013 Apr 15;187(8):798e803.


[2]Nannini LJ, Lasserson TJ, Poole P. Combined corticosteroid and long-acting beta(2)-agonist in one inhaler versus long-acting beta(2)-agonists for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2012; 9(9): CD006829.


[3]Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of Chronic Obstructive Pulmonary  Disease(2023 Report)


[4]Global  Initiative  for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2023.


[5] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南(2021)[J]. 中华结核和呼吸杂志,2022, 45(1): 13-46.


[6] Yang IA, Clarke MS, Sim EH, Fong KM. Inhaled corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease.Cochrane Database Syst Rev 2012; 7(7): CD002991.


[7]Gerber AN. Measuring safety of inhaled corticosteroids in asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016 Dec;117(6):577-581. 


[8] Latorre M, Novelli F, Vagaggini B, Braido F, Papi A, Sanduzzi A, Santus P, Scichilone N, Paggiaro P. Differences in the efficacy and safety among inhaled corticosteroids (ICS)/long-acting beta2-agonists (LABA) combinations in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD): Role of ICS. Pulm Pharmacol Ther. 2015 Feb;30:44-50. 

[9] Raissy HH, Kelly HW, Harkins M, Szefler SJ. Inhaled corticosteroids in lung diseases. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Apr 15;187(8):798-803. 

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