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撰文 | 魏佳
免疫检查点抑制剂（ICIs）已广泛应用于肿瘤患者，但其广泛的免疫相关不良事件（IRAE）不容忽视。程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）和程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）在人心肌细胞中表达，因此应用PD-1/PDL-1抑制剂可能会对心血管系统造成许多不良反应。
本文总结了PD-1/PD-L1抑制剂心血管毒性的临床表现以及潜在的病理机制及目前的诊疗方法。这可能为监测早期毒性和为ICI相关心脏毒性患者建立适当治疗提供了一个新的视角。
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ICI相关心脏毒性的临床表现
目前，ICI临床试验结果和当前临床实践报告提示了ICI相关心脏毒性的多种表现形式，如心肌炎、心包疾病、心律失常、心肌梗死，甚至非炎症性的左心室功能损害，如Tako-Tsubo心肌病[1]（图1）。某些可表现为急进性，在经ICI治疗后的几天或几周内急速进展；有些可表现为慢性疾病，长期来看可导致心血管疾病发病率和死亡率的显著增加[2]。
图1 ICI相关心脏毒性损害的临床表现
1.心肌炎
以急性和暴发性为特征的ICI相关心肌炎是主要的早期ICI相关的心血管不良事件（CAEs)，其中位发病时间约为ICI治疗开始后的30天。ICI相关心肌炎的表现形式多样，轻者可表现为非特异性的不适、肺水肿或急性心力衰竭，重者可表现为心源性休克、室性心律失常、多器官衰竭甚至死亡。
2.心包疾病
ICI相关心包疾病包括心包炎、心包积液及心包填塞。ICI相关心包炎可单独发生，也可合并心肌受累并发心肌炎。ICI相关心包疾病的最初症状表现包括胸痛、呼吸急促，严重者可迅速发展为呼吸衰竭。体征方面，患者可能出现心包摩擦、心包填塞或缩窄的迹象，如颈静脉扩张、Kussmaul’s征、奇脉、心包摩擦音、心包叩击音和足部水肿等体征。ICI相关心包疾病患者心电图改变包括PR降低、广泛的鞍状ST段抬高、低QRS波电压和T波倒置。
3.心律失常与传导疾病
ICI治疗也可导致心脏传导疾病，包括房颤、室性心律失常（室性心动过速或室颤）和房室传导阻滞（Ⅱ度或完全房室传导阻滞）。ICI相关心律失常发病率最高的是室上性心律失常，包括窦性心动过速、频发房性早搏、房性心动过速、心房扑动甚至心房颤动。ICI相关传导疾病可表现为PR间期延长、束支传导阻滞，严重者可表现为完全性房室传导阻滞甚至心脏停搏。
4.心肌梗死
据报道，使用ICI的患者可能出现稳定型心绞痛和急性冠脉综合征。心肌梗死的特征是突发胸痛、心电图呈现缺血改变（如ST段抬高、ST段压低或T波倒置）、心肌肌钙蛋白升高和超声心动图或心脏MRI提示新发局部室壁运动异常。
5.非炎症性左心室功能损害
ICI治疗也可导致非心肌炎性的左心室功能损害，即无炎症性表现，仅表现为功能损害。ICI相关的左心室功能损害有多种表现形式，如伴发左室功能损害的扩张型心肌病和Tako-Tsubo心肌病。
6.ICI相关瓣膜功能障碍
据报道，ICI可导致瓣膜功能障碍，如中重度主动脉瓣、二尖瓣和三尖瓣反流。此外，这些病变大多伴有心肌病变，如心肌炎或扩张型心肌病。
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ICI相关心脏毒性的诊治
1.ICI相关心脏毒性的诊断与评估：
处理ICI相关性心脏损伤首先需要确定和评估心脏毒性的严重程度[5]。目前ICI相关心脏毒性的严重程度可分为4级（见表1）。建议肿瘤科的临床团队除肿瘤学专家之外，还应包括一名心血管系统专家，以便在肿瘤治疗开始之前及早发现心血管疾病，以期为肿瘤患者提供最佳治疗方案。
表1 ICI相关心脏毒性的严重程度
对于疑似ICI相关心脏毒性的患者，建议进行相关诊断检查，包括心电图、胸部X线、超声心动图、心脏生物标志物（包括肌酸激酶和肌钙蛋白）、炎症相关指标（包括ESR、CRP和WBC计数）以及BNP、NT pro-BNP及抗横纹肌抗体水平。除此之外，心脏¹⁸F-FDG PET/CT也有助于检测心肌炎。在尚不明确或不确定的病例中，心内膜心肌活检是必要的。
2.ICI相关心脏毒性的治疗策略：
ICI相关心血管并发症的治疗策略分为三方面：
①停止使用ICI以防止进一步的毒性；
②对心脏并发症的支持性治疗；
③应用免疫抑制炎症过度反应。
由于ICI的功能半衰期很长，停止ICIS可能不会立即逆转其心脏毒性。决定能否停止ICI治疗，需要肿瘤学专家和心血管专家之间的全面讨论。目前部分指南建议当患者出现3级或4级ICI相关毒性时停止ICI治疗。
必要时ICI心脏损伤患者可接受有效的支持性治疗。如心力衰竭患者应该接受包括β-受体阻滞剂和ACEI/ARB等指南推荐的药物治疗。
针对过度活跃的T细胞反应也可应用免疫抑制疗法。目前认为ICI相关性心肌炎的一线免疫抑制药物是皮质类固醇，目前ASCO指南推荐口服或静脉注射大剂量皮质类固醇。
责任编辑：Sheep
