Clin Mol Hepatol丨陈志南/边惠洁团队揭示UBE2S通过E3酶非依赖的泛素化修饰促进肝癌糖酵解的调控机制

学术 2024-12-21 14:30 四川

近日，空军军医大学国家分子医学转化中心/细胞生物学教研室陈志南院士/边惠洁教授团队在Clinical and Molecular Hepatology杂志上发表了题为UBE2S promotes glycolysis in hepatocellular carcinoma by enhancing E3 enzyme-independent polyubiquitination of VHL的研究论文，该研究阐述了UBE2S在肝癌细胞糖代谢重编程中的作用及调控机制，并证实靶向抑制UBE2S及其下游信号通路可以有效延缓肝癌进展。

泛素化是一个在泛素激活酶E1、泛素交联酶E2和泛素连接酶E3的作用下将泛素分子共价连接到底物蛋白的级联酶促反应。泛素化修饰通过调控蛋白稳定性以及功能和活性，广泛参与了细胞增殖、转移和分化等多种生命进程。泛素化修饰的功能紊乱不仅会导致癌或抑癌基因相关通路的异常改变，还会导致许多错误折叠蛋白的累积以及功能性细胞组分蛋白的定位错误等，进而引起癌症等多种疾病的发生和发展。值得注意的是，在酒精、病毒和黄曲霉素等多种致病因素诱导下，正常肝脏逐渐向肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌进展的慢性过程中，泛素化修饰发挥了至关重要的作用。因此，从泛素化修饰入手，系统深入地研究肝癌发生发展过程中具有重要临床价值的关键分子，对于阐明肝癌的分子机制并探索新的治疗策略具有重要意义。

研究者首先利用多个数据集获得了1423个泛素相关基因，并基于此成功构建了一个可用于评估肝癌患者预后生存的肝癌风险预测模型。在该模型中，研究者进一步识别了E2泛素交联酶UBE2S不仅在肝癌组织中表达上调，还是一个可以评估肝癌患者生存和复发的关键分子标志物。

围绕UBE2S，研究者一方面发现了E2F2是UBE2S上游的关键转录因子，可以直接结合在UBE2S启动子区（-500bp/-250bp），在肝癌细胞中转录上调UBE2S的表达；另一方面还发现了UBE2S可以通过E3酶非依赖的方式在底物蛋白VHL的第171位和第196位赖氨酸位点上进行K11型聚泛素化修饰，从而介导底物被蛋白酶体降解，通过间接稳定HIF-1α蛋白水平，转录上调代谢酶的表达，最终促进肝癌细胞糖酵解。

此外，研究者还发现小分子化合物cephalomannine可以显著抑制UBE2S的表达，且具有抗肝癌治疗作用。而将该化合物与HIF-1α抑制剂（PX-478）联用，可以显著增强抗肝癌疗效。

该研究从泛素相关基因集入手，在肝癌中识别了具有重要临床价值的关键分子UBE2S，并围绕其临床意义、功能作用和上下游调控机制展开了深入的探索。不仅阐明了泛素相关基因在评估肝癌患者预后生存中的重要意义，还首次揭示了UBE2S介导的底物蛋白泛素化修饰在调控肝癌细胞糖代谢重编程中的关键作用。而且，该研究基于UBE2S及其下游通路所提出的抗肿瘤策略为肝癌患者的临床治疗提供了理论依据和实验基础。

该论文的第一作者为张仁宇助理研究员，通讯作者为边惠洁教授和陈志南院士。

原文链接：https://www.e-cmh.org/journal/view.php?doi=10.3350/cmh.2024.0236

制版人：十一

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